神经内分泌肿瘤（NET）是一类异质性极强的肿瘤，而生长抑素类似物（SSA）基于其抗分泌作用和抑制肿瘤生长作用，已成为NET临床治疗中的常用治疗药物。PROMID[1]和CLARINET[2]两项经典的前瞻性Ⅲ期临床研究奠定了长效奥曲肽和兰瑞肽在NET中的抗肿瘤增殖地位，成为临床最常用的两种SSA。随着治疗手段的增多，策略优化与联合探索步履未停。本文分享的两项研究，其一对比了长效奥曲肽和兰瑞肽用于胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）的生存结局[3]；而另一项则评估了经肝动脉栓塞术（TAE）联合长效奥曲肽治疗低中级神经内分泌肿瘤肝转移（NETLM）的疗效[4]。现将两项研究整理如下，以飨读者。
生长抑素类似物治疗晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤的比较[3]
该研究是来自美国埃默里大学的一项回顾性研究，旨在比较长效奥曲肽和兰瑞肽治疗 GEP-NETs患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）。研究纳入了1995年至2019年间在埃默里大学接受SSA的晚期高分化GEP-NET患者。主要终点为PFS，定义为至疾病进展或死亡的时间。次要终点为OS。生成Kaplan-Meier 曲线，并进行对数秩检验比较生存结局。
研究共确定了105例患者。平均年龄为62.1岁；男女比例为51：54。大多数患者（N=69，65.7%）为白种人。大多数患者为2级（G2）疾病（N=44，41.9%）。主要位置为小肠58例（55.2%）、胰腺27例（25.7%）和其他20例（19.0%）。功能性疾病见于32例患者，均匀分布在两组中。两组的治疗分布相似，54例接受长效奥曲肽治疗，51例接受兰瑞肽治疗。
长效奥曲肽组和兰瑞肽组的中位PFS分别为12个月（95%CI，6个月~18个月）vs 10.8个月（95%CI，6个月~15.6个月），无统计学差异（P=0.2665）。对于G1患者，长效奥曲肽组和兰瑞肽组的中位PFS分别为8.4个月vs 32.4个月，差异无统计学显著性（P=0.159）。对于G2患者，长效奥曲肽组和兰瑞肽组的中位PFS具有显著性统计学差异，分别为12个月vs 7.2个月；P=0.0372（图1）。KaplanMeier 生存曲线比较的对数秩检验表明，长效奥曲肽组和兰瑞肽组的OS无显著差异，P=0.9885（图2）。长效奥曲肽组的平均随访时间为21.6个月，而兰瑞肽组为11.3个月。
图1. 长效奥曲肽组和兰瑞肽组的PFS Kaplan-Meier曲线
图2. 长效奥曲肽组和兰瑞肽组的OS Kaplan-Meier曲线
在单因素分析中，转移病灶切除是与PFS改善相关的唯一协变量 （HR=0.55；0.31-0.98；P=0.044）；功能性疾病、原发性肿瘤切除、腹膜/肠系膜疾病、性别、诊断时年龄和原发肿瘤位置等其他协变量均与PFS改善无关。而在多变量分析中，协变量均与PFS改善无关。
小结
该回顾性研究首次比较了已获批用于分化良好的晚期NET的两种药物——长效奥曲肽和兰瑞肽的PFS和OS，研究显示针对所有分化良好转移性GEP-NETs患者，两药物无显著差异。但G2患者的PFS存在显著差异，接受长效奥曲肽的患者结局更有利。
研究者也分析了长效奥曲肽对G2患者更有利的可能原因：①长效奥曲肽和兰瑞肽均是合成的环状八肽，对sstr2和sstr5亚型表现出相对高亲和力；GEP-NETs主要表达sstr2和sstr1亚型，相对较少表达sstr5。既往研究表明[5,6]，兰瑞肽与sstr5的结合可能比长效奥曲肽更强效；而评价长效奥曲肽和兰瑞肽与sstr2结合的研究结果各不相同，一些研究表明前者与sstr2结合更强，而部分研究则相反[5,7]。研究中观察到的G2疾病PFS的相对差异可能是由于长效奥曲肽与sstr2亚型的优越结合，但尚未可靠证实。②另一个可能的假设是，G2疾病可能比G1更依赖于sstr的1个亚型，因此由于药物对特异性受体的亲和力差异影响了生存率。③与兰瑞肽相比，长效奥曲肽浓度在给药期间维持在更一致的水平，其波动指数较低。接受长效奥曲肽的患者中，最大血清浓度的患者间变异性程度低于接受兰瑞肽的患者。这些因素也可能是长效奥曲肽治疗G2疾病疗效更优的原因。研究提示了针对该类患者开展前瞻性临床研究比较两种药物的重要性。
长效奥曲肽联合TAE延长低中级神经内分泌肿瘤肝转移（NETLM）伴高肝肿瘤负荷患者的无进展生存期[4]
PROMID研究[1]证明长效奥曲肽可延长至肿瘤进展时间（TTP），并发现肝脏肿瘤负荷（HTB）超过10%患者的总生存期显著短于HTB≤10%的患者（106个月vs 58个月）。基于PROMID研究中HTB对PFS和总生存期的影响推测，若TAE等其他疗法能快速有效地降低HTB，SSA有望延长患者PFS。基于此，来自中山大学附属第一医院的研究者开展了这项单臂回顾性队列研究，以评估TAE联合长效奥曲肽治疗低中级NETLM的疗效和结局。研究回顾了2016年01月12日至2020年09月24日期间在该中心接受TAE联合长效奥曲肽治疗的116例 G1/G2 NETLM患者。根据RECISTv1.1评价影像学缓解。评估总体无进展生存期 （PFS）；分别在整体队列和肝外转移（EHD）患者中评价肝内和肝外PFS。
该研究中位随访时间为16个月。整体队列的中位PFS为13.6个月（图1），中位肝内PFS和肝外PFS分别为14.6个月和未达到（图2）。对于EHD患者，中位肝内PFS和肝外PFS分别为13.6个月和26.1个月（图2）。HTB＜10%、10%~25%、25%~50%和＞50%患者的中位总体PFS分别为25.2个月、13.6个月、11.2个月和12.3个月。基于RECIST 1.1标准, 完全缓解（CR）6.0%，部分缓解（PR）72.4%，疾病稳定（SD）19.0%，疾病进展（PD）2.6%。Ki67>10%、HTB>50%和骨转移与总体PFS独立相关。客观缓解率为78.4%。
图1. 整体队列的PFS Kaplan-Meier曲线
图2. 整体队列肝内PFS（A）和肝外PFS（B）的Kaplan–Meier曲线；EHD患者的肝内PFS（C）和肝外PFS（D）的Kaplan–Meier曲线
在HTB 25%~50%和>50%的患者中，与无应答者（疾病稳定或疾病进展）相比，应答者（完全缓解或部分缓解）的PFS显著延长。Ki67>10%、骨转移、肿瘤边缘清晰与TAE疗效独立相关。TAE后发生的最常见不良事件是栓塞后综合征，围手术期未发生治疗相关死亡。
研究病例分享：
一例37岁女性多发性神经内分泌肿瘤肝转移患者，原发部位不明（图3A，B）。Ki-67为10%。行3次TAE治疗，同时开始给予长效奥曲肽治疗（30mg/4 周）。TAE后3个月进行再评估。根据RECIST标准，评效达到PR，根据mRECIST标准，评效达到CR（图3C，D）。尚未观察到疾病进展，该患者的无进展生存期为26.8个月。
图3
小结
TAE与长效奥曲肽联合应用的目的是在治疗初期迅速降低HTB，从而在HTB相对较低的情况下最大限度地发挥长效奥曲肽的抗增殖作用。研究者表示，这是第一项评估应用TAE联合长效奥曲肽治疗NETLM疗效和预后结局的研究。TAE联合长效奥曲肽可显著延长NETLM患者的PFS，尤其是高HTB超过50%的患者。经选择的HTB>25%（ki67≤10%，无骨转移，肿瘤边缘清晰）患者可从联合治疗中获得预后优势。TAE与长效奥曲肽联合治疗安全且耐受性良好的，研究结果令人鼓舞，具有良好的临床意义。
MCC号LAN22121136有效期2023-12-15，资料过期，视同作废。
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