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戈沙妥珠单抗：引领mTNBC治疗ADC征程

2022年12月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌是一种高度异质性疾病，根据ER、PR、HER2状态可分为激素受体阳性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌（TNBC）。过去数十年，激素受体阳性、HER2阳性乳腺癌治疗均取得了较大的突破，但TNBC治疗始终进展缓慢。随着单克隆抗体研发的突飞猛进，具有百年历史的“魔法子弹”概念终成现实，抗体药物偶联物（ADC）凭借其结构优势成为肿瘤治疗领域的焦点。戈沙妥珠单抗（SG）作为全球首个获批用于TNBC的ADC药物，凭借其创新的结构优势、出众的临床疗效，成为TNBC领域的领跑者。

利刃出鞘：破局立新

ADC概念的提出，可追溯到上个世纪。早在1913年，Paul Ehrlich博士就提出了ADC概念，并将其描述为“魔法子弹”。然而ADC的发展并非一帆风顺，直到20世纪80年代，ADC药物才进入人体临床试验。尽管该试验未发现毒性或超敏反应，但由于疗效不佳，该 ADC 最终并未获得临床使用批准。随后约20年，业界一直致力于ADC技术的优化，直到2000年第一个 ADC获批上市，具有百年历史的“魔术子弹”概念才终成现实。但后来鉴于其有效载荷早期释放导致疗效有限、以及致命毒性事件于2010年撤市^[1]。

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ADC药物发展史

2013年，恩美曲妥珠单抗(T-DM1)获美国FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗，ADC药物这才实现了真正的技术成熟和取得商业化成功。自此，ADC适应症、靶点和药物设计不断发展，开启了一个全新的乳腺癌治疗“ADC时代”。

枕“戈”待旦：力战TNBC

TNBC由于缺少激素受体（HR）、人表皮生长因子受体2（HER2）等特异性治疗靶点，临床治疗进展缓慢。PARP抑制剂、免疫治疗虽然为TNBC一线精准治疗带来了可能，但获益人群有限。目前，传统化疗仍然是TNBC的主要治疗手段，患者整体预后欠佳。随着对分子机制探索的不断深入，医学界发现Trop-2与促进肿瘤的侵袭转移及患者的预后不良相关，而且在乳腺癌中普遍高表达。例如在TNBC肿瘤组织Trop-2的中高表达者达88%^[2]，而在正常组织表达极低或不表达。因此，研发靶向Trop-2的药物或可成为治疗肿瘤的新策略。但与HER2不同，Trop-2下游信号通路和功能复杂，常规药物开发难度极大^[3,4]，前期针对Trop-2的药物开发，均未能进入临床试验阶段^[5]，直到ADC技术日臻完善才终获成功。

戈沙妥珠单抗是一种由人源化抗Trop-2抗体与细胞毒性小分子药物SN-38通过可裂解连接子链接而成的ADC，其全新的靶点、独特的强效载药、稳定的pH敏感可裂解连接子结构^[5]，实现了高精准度、高疗效、安全耐受的治疗目的。研发面世后，戈沙妥珠单抗一路高歌猛进，在多个癌种开展临床研究，并于2020年4月，获FDA加速批准用于先前已接受过至少两种系统治疗的转移性TNBC，成为全球首个且唯一获批的Trop-2 ADC药物，改写了晚期TNBC患者主要靠化疗改善生存的治疗困境。

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戈沙妥珠单抗结构特征

该药的获批主要是基于I/II期 IMMU-132-01研究结果^[6]，戈沙妥珠单抗后线治疗晚期TNBC显示出令人欣喜的抗肿瘤活性。在Ⅲ期ASCENT试验中^[7]：相比医生选择的化疗方案，戈沙妥珠单抗用于≥2线非脑转移mTNBC患者的PFS延长3倍（5.6 vs 1.7个月，HR 0.41，95%CI：0.32~0.52，P＜0.001），OS延长接近2倍（12.1 vs 6.7个月，HR 0.48 ，95%CI：0.38~0.59，P＜0.001），ORR则提高7倍（35% vs 5%）。而2022 ASCO大会上公布的最终数据中 ^[8]，戈沙妥珠单抗组PFS HR值进一步降低，达到了0.39（95%CI，0.31-0.49）。

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ASCENT研究结果

基于戈沙妥珠单抗在临床研究中的优异表现，2020美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南新增戈沙妥珠单抗用于晚期转移性TNBC的治疗^[9]，并被最新NCCN指南和ESMO指南推荐作为复发晚期转移性TNBC的首选方案^[10,11]。今年6月，戈沙妥珠单抗正式获得中国国家食品药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者，这标志着我国TNBC治疗正式迈入ADC新时代。

锦上添花：夯实中国证据

IMMU-132-01、ASCENT研究均证实了SG对TNBC良好的疗效和安全性，但这些研究所入组的患者多为北美洲、欧洲患者，亚洲患者不足5%。为进一步探索SG在中国TNBC患者的疗效和安全性，一项Ⅱb期、多中心、单臂中国临床研究EVER-132-001（NCT04454437）正式启动，成为Trop-2 ADC的首个中国临床研究。在2022 ESMO ASIA大会上^[12]，EVER-132-001研究结果以迷你口头报告的形式进行了公布。

该研究共入组80例中国晚期TNBC患者（至少接受过2种系统治疗，其中至少1种针对晚期疾病），大多存在淋巴结、肺、骨、肝或其他部位转移，既往中位治疗线数为4线。结果显示，ORR为38.8%，其中2例（2.5%）CR，29例（36.3%）PR，mPFS为5.55个月，取得了与全球人群一致的疗效。

在安全性方面，SG相关≥3级治疗相关不良反应（TEAE）发生率为71.3%，仅1例患者因SG相关TEAE停药。整个治疗过程中较既往研究未发现新的不良反应事件，整体可防可控。提示戈沙妥珠单抗在中国晚期转移性TNBC患者中可取得良好获益，且耐受性良好。

总结

目前，戈沙妥珠单抗已在全球38个国家和地区获批用于治疗既往接受过至少两种系统治疗，且其中至少一种为针对转移性疾病的治疗的不可切除的局部晚期或转移性TNBC成人患者。目前更多的临床研究也在进行中。相信未来随着更多研究结果的发布，戈沙妥珠单抗将会惠及更多乳腺癌患者，为临床医生带来更多选择。

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2017年，吉利德科学开始在中国的商业运营，致力于在病毒学及肿瘤学这些可危及生命的疾病领域为中国患者提供创新治疗手段及方案，创造更健康的中国。如今，我们已将慢性乙型肝炎、丙型肝炎及HIV防、治领域的九个全球领先的药物引入中国，其中，七个药物已被列入国家医保目录，让更多患者接受全球领先药物治疗，重回健康生活成为可能。

参考文献

1. Yiming Jin, et al. New Technologies Bloom Together for Bettering Cancer Drug Conjugates. Pharmacological Reviews July 2022, 74 (3) 680-713.
2. Bardia A, et al. Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017 Jul 1;35(19):2141-2148.
3. Moasser MM. Oncogene. 2007 Oct 4;26(45):6469-87.
4. Shvartsur A, et al. Genes Cancer. 2015 Mar;6(3-4):84-105.
5. https://www.trodelvy.com/hcp/moa
6. Bardia A, Mayer IA, Vahdat LT, et al. Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(8):741-751.
7. Bardia A, et al. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384(16):1529-1541.
8. Aditya Bardia,et al. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 1071).
9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Breast Cancer(Version 4.2020)
10. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer (Version2.2022)
11. A. Gennari,et al. Annals of Oncology. 2021;S0923-7534(21)04498-7.
12. Efficacy and safety of sacituzumab govitecan in Chinese patients with metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC) by baseline HER2 expression level: Subgroup analysis from a phase IIb trial. 2022 ESMO ASIA 22MO.

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