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李志铭教授：高选择性PI3Kδ抑制剂林普利塞疗效、安全性兼顾，为DLBCL患者带来全新选择

2022年11月29日

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的亚型，多数患者标准一线治疗反应良好，但仍有部分患者治疗无效或治疗后出现复发。对于复发/难治性DLBCL（R/R DLBCL）患者来说，尤其是二线治疗后仍难治的患者，可选择性治疗方案有限。脂酰肌醇-3-激酶 (PI3K)抑制剂作为近年来淋巴瘤领域的研究热点，在多种淋巴瘤亚型中展现出极具前景的应用价值。

2022年11月9日，国家药品监督管理局（NMPA）正式发布通知，国内首个高选择性PI3Kδ抑制剂林普利塞（商品名：因他瑞）获批上市！【肿瘤资讯】特邀中山大学附属肿瘤医院李志铭教授围绕DLBCL治疗现状、高选择性PI3Kδ抑制剂林普利塞在DLBCL中的应用价值及其未来发展方向等话题展开精彩专访。

专家介绍

李志铭

中山大学肿瘤防治中心教授，主任医师，博士生导师
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会秘书长、常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专家委员会常委
中国医药教育协会淋巴瘤分会常委
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员
广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会常委
广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会常委
广东省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
广州抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

点击播放，查看李志铭教授完整采访视频

复发/难治性DLBCL治疗需求未满足，仍需探索新方案

李志铭教授： DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的亚型，占比约30%~40%。据我国学者李小秋等人开展的一项对10002例淋巴瘤患者的分析显示，DLBCL占我国B细胞NHL的50%，患者比例更高。目前，DLBCL常用的一线治疗方案为R-CHOP方案或者剂量调整的E-POCH-R方案。经标准一线治疗后，约50%-60%的患者可获得完全缓解，实现长期生存，但仍有30%-40%的患者进入难治或复发阶段，10%的患者为难治性DLBCL。R/R DLBCL患者预后较差，若不治疗，预期寿命仅3-4个月^[1]。

对于R/R DLBCL，现有的治疗方法为挽救化疗尽可能达到缓解甚至完全缓解后进行自体干细胞移植（HD-ASCT），但仅有部分患者可实现长期缓解，约50%的患者因挽救化疗无效不符合移植条件。即使进行了移植，仍有约50%的患者会复发^[2]。对二线化疗无反应的患者中位总生存期仅4个月^[3],ASCT 后复发的DLBCL患者中位总生存期也只有8-10 个月^[4]。即使成功完成大剂量化疗、ASCT的患者其预后也不理想，1年生存率仅28%^[5]。R/R DLBCL治疗仍存在未满足的治疗需求，急需研发新药物或新方法为患者带来更多选择。

高选择性PI3Kδ抑制剂林普利塞为R/R DLBCL带来疗效新突破

李志铭教授：PI3K是B细胞受体 (BCR) 信号通路的下游效应因子，在调节恶性B淋巴细胞的发育、分化和激活中发挥了关键作用。PI3K-AKT信号通路被认为是B细胞淋巴瘤增殖或生存的重要通路。PI3K抑制剂可靶向作用于PI3K靶点，干预B细胞受体信号通路，已成为继BTK抑制剂之后在B细胞淋巴瘤治疗中的重要突破。林普利塞是我国自主研发的新一代PI3Kδ高选择性抑制剂， PI3K的四个亚基中，δ和γ亚基和血液系统淋巴瘤的关系更加密切。目前已在多个淋巴瘤亚型中开展临床研究。

对于R/R DLBCL方面，林普利塞单药的在临床有试验中已展示了一定疗效。林普利塞与现有挽救治疗方案Gemox联合治疗复发难治DLBCL Ib/II 期研究进一步显示^[6]，总缓解率（ORR）达60%，疾病控制率（DCR）为71%。截至 2021 年 7 月 22 日，中位无进展生存期为193天，中位缓解持续时间未达到。研究期间，林普利塞与 Gemox联合治疗患者耐受性良好，83.9%的治疗相关不良事件（TRAE）为1-2级。39例入组患者中，仅1例患者因不良事件减少剂量、2例患者因不良事件停止治疗，总体耐受性良好。

现有研究数据显示，林普利塞联合Gemox治疗R/R DLBCL安全性可控，且ORR表现良好，可作为R/R DLBCL患者的一种新的治疗选择。

多点布局，林普利塞有望惠及更多淋巴瘤患者

李志铭教授：无论是单药还是联合治疗，林普利塞在淋巴瘤领域都表现出很好的应用前景。未来希望能够开展规模更大、随访时间更长，甚至是随机对照的临床研究，为林普利塞的临床应用提供更多循证证据支持。另一方面，也可以探索更多联合治疗方案。目前临床前研究表明，PI3K抑制剂与多种药物具有协同作用，未来可探索更多联合方式，提高疗效的同时最大限度的降低不良反应。联合探索方向有：PI3K抑制剂联合BTK抑制剂，PI3K抑制剂联合BCL2抑制剂，PI3K抑制剂联合免疫检查点抑制剂或CAR-T治疗等。^[7]

此外，林普利塞还可以在更多淋巴瘤亚型领域中进行探索。2018年林普利塞就已获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的治疗滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的孤儿药资格，而后又获得了T细胞淋巴瘤的孤儿药资格。并于2020年9月，获得NMPA颁发的用于治疗复发/难治FL的突破性疗法认定。FDA孤儿药资质以及国内突破性疗法认定为林普利塞的开发创造的更多条件，希望未来通过不断的探索，林普利塞可在淋巴瘤患者中得到更好的应用，为更多淋巴瘤患者带来更好的生活质量、更长的生存，使患者获益。

总体而言，林普利塞作为我国本土研发的新型高选择性PI3Kδ抑制剂，在DLBCL领域中显示出了非常好的疗效和可控的安全性，并且通过不同的药物联合探索，也可能进一步的提高疗效，使更多患者获得缓解并延长生存，增加治愈的希望。林普利塞未来前景广阔，还有很多值得进一步探索的空间。

参考文献

1. Lalit S. Raut,et al. Management of relapsed-refractory diffuse large B cell lymphoma South Asian J Cancer. 2014 Jan-Mar; 3(1): 66–70.

2. Christian Gisselbrecht, et al. How I manage patients with relapsed/refractory diffuse large B cell lymphoma. British Journal of Haematology, 2018, 182,633–643.

3. Rebecca L Elstrom, et al. Response to second-line therapy defines the potential for cure in patients with recurrent diffuse large B-cell lymphoma: implications for the development of novel therapeutic strategies. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010 Jun; 10(3): 192-6.

4. Alice Di Rocco, et al. Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma (R/R DLBCL) Patients: A Retrospective Analysis of Eligibility Criteria for CAR-T Cell Therapy. Blood (2019) 134 (Supplement_1): 2888.

5. Yang Liu, et al. Diffuse large B-cell lymphoma: 2019 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2019; 94: 604–616.

6. ZhimingLi, et al. Single-Arm Phase 1b/2 Trial of the PI3Kδ Inhibitor Linperlisib Combining with Gemox in Relapsed and/or Refractory Diffuse Large B Cell Lymphoma.Blood. Volume 138, Supplement 1, 23 November 2021, Page 2483

7.Tycel J.Phillips , et al. Can Next-Generation PI3K Inhibitors Unlock the Full Potential of the Class in Patients With B-Cell Lymphoma?Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia.Volume 21, Issue 1, January 2021, Pages 8-20.e3

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