HER2阳性乳腺癌死亡率较高。近年来，靶向治疗的问世显著改善了HER2阳性乳腺癌患者中的生存。然而，HER2阳性乳腺癌是一种临床和生物学异质性极为复杂的肿瘤，不同患者靶向治疗的预后和治疗效益仍旧差异巨大。
对于早期HER2阳性乳腺癌，通过升级或降级全身治疗以改善患者生存结果和生活质量的策略已经被探索，例如，减少化疗周期和/或靶向治疗的持续时间[1]，在新辅助治疗后未达到病理完全缓解 (pCR) 的患者中，使用双靶治疗，增加HER2阻断或换用最新的ADC药物等等。然而，大多数早期HER2阳性乳腺癌患者仅需通过化疗和标准靶向治疗即可治愈。因此，如何精准预测新辅助靶向治疗的疗效和风险非常重要。
在早期HER2阳性乳腺癌中，除了肿瘤负荷之外，还有一些变量与患者的预后和/或治疗反应有关。 例如，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的百分比、激素受体状态和乳腺癌的内在分子亚型都与反应和/或生存有关[2]。 然而，目前关于全身治疗升级或降级的决定仍然基于传统参数，即肿瘤大小、淋巴结状态、激素受体的表达和对新辅助治疗的反应（即pCR与否）。因此，客观地将这些多个变量综合在一起的工具可能会显示出比任何单个特征更好的性能，这将是帮助指导早期HER2阳性乳腺癌治疗的有用工具。
2020年，有学者报告了HER2DX风险评分，首次尝试建立早期 HER2 阳性乳腺癌的多特征预后评分。该评分综合了包括肿瘤大小和淋巴结分期、TILs、内在分子亚型和13 个个体基因表达在内的信息。然而，TILs 是作为一个连续变量测量（即 0 到 100%），即使使用截断值，这种评分在病理学家之间的可重复性依旧较低（kappa 评分范围为 0.45-0.72）[3]。同时，首个HER2DX模型纳入的基因不仅少，这些基因还少与免疫相关。最后，最初的HER2DX模型旨在预测预后，并没有提供有关新辅助抗HER2治疗后实现pCR的可能性的具体信息。
考虑到这些局限性，有学者提出了新HER2DX风险评分和新HER2DX病理完全缓解 (pCR) 评分的开发和验证，是基于27 个基因表达和基于临床特征的分类工具，能够提供两个独立的评分来预测HER2阳性早期乳腺癌患者的长期预后和pCR可能性[4]。
方法：
研究设计
本研究主要纳入了以下几个临床研究的队列数据。其中，SHORT-HER是一项随机、多中心、研究者驱动的Ⅲ期研究，旨在评估辅助靶向联合化疗9周与1年的非劣效性[5]。研究主要纳入适合辅助治疗的 18-75 岁手术切除的HER2阳性乳腺癌女性，她们必须具有淋巴结阳性，或者在淋巴结阴性的情况下，至少具有以下特征之一：肿瘤大小 > 2 cm，组织学分级为3级，有淋巴血管侵犯，Ki67 > 20%，年龄 ≤35 岁或激素受体阴性（即雌激素受体和孕激素受体<10%）。IIIB/IV 期患者不符合条件。
SOLTI-1114 PAMELA 是一项开放标签、单组、Ⅱ期试验，于 2013 年10月22日至 2015 年11月30日进行，旨在研究 PAM50 HER2 富集亚型在手术时预测 pCR 的能力[6]。HER2 阳性、I-IIIA 期和体能状态为 0-1 的患者接受了双靶治疗，共 18 周；激素受体阳性患者根据绝经状态额外给予内分泌治疗。手术后的治疗由主治医师自行决定。中位随访时间为68.1个月。
Hospital Clinic队列和Padova大学HER2阳性队列，分别从2005年6月28日至2020年9月26日和2009年2月23日至2016年5月26日，系统招募HER2阳性早期乳腺癌患者，要求体能状态为0-1，接受以曲妥珠单抗为基础的新辅助多药联合治疗3-6个月，随后进行手术。术后使用曲妥珠单抗完成长达1年的辅助治疗，对激素受体阳性肿瘤患者进行至少5年的激素治疗。Hospital Clinic队列和Padova大学队列的中位随访时间分别为 43.1 和 49.9 个月。
数据分析
HER2DX是一种监督学习算法，将肿瘤大小、淋巴结分期和跟踪免疫浸润、肿瘤细胞增殖、管腔分化和HER2扩增子表达的4个基因表达特征整合到一个模型中。Short-HER 试验中的434个HER2阳性肿瘤用于训练预后风险模型；来自独立队列的268例病例用于验证HER2DX风险评分的准确性。此外，116例接受基于抗HER2的新辅助化疗的病例用于训练病理完全缓解（pCR）预测模型；两个独立的91例和67例病例队列用于验证 HER2DX pCR 可能性评分的准确性。
另外，研究人员还分析了5个公开可用的基于基因表达的数据集，其中包括接受初次手术治疗的早期HER2阳性乳腺癌患者的临床数据和生存结果、接受新辅助抗HER2系统治疗的早期HER2阳性乳腺癌患者的临床数据和生存结果。
结果：
HER2DX 风险评分开发和验证
为了建立预后模型，研究人员获取了Short-HER 试验中的434 名（35%）患者临床病理学和基因表达数据。患者平均年龄为 55.4，大多数患者肿瘤≤ 2 cm（T1 期）、淋巴结阴性（N0 期）、激素受体阳性。429 名患者中有376 名 (88.0%) 患有临床高危疾病。在这个队列中，此前的研究表明最好的预后模型综合了肿瘤大小、淋巴结状态、TILs 和与4种内在亚型相关的主要生物学。
基于先前的发现，研究者依据了适应性免疫细胞浸润、肿瘤细胞增殖、HER2扩增子表达和肿瘤细胞腔分化，等4个基因表达特征，以及肿瘤阶段（T1与T2与T3-4) 和淋巴结阶段 (N0 vs. N1 vs. N2-3) 重新开发了 HER2DX 风险评分。
在 Short-HER 研究的434 患者数据集中，作为连续变量评估的HER2DX风险评分与 DRFS 显著相关。为了选择临界值，研究者将低风险患者定义为一组具有 3 年、5 年和 7 年DRFS且 95% 置信区间 (CI) 下限 >90% 的患者。这个选定的临界值将 49.8% 的患者 (n=216) 确定为低风险。低风险人群的 3 年、5 年和 7 年 DRFS 分别为 97.7%、95.3% 和 94.3% 。
而高危人群的 3 年、5 年和 7 年 DRFS 分别为 90.4%、84.3% 和 79.5%。低风险组和高风险组之间的 DRFS、DFS 和 OS 风险比 (HRs) 分别为 0.28、0.51和 0.45 。在临床病理学特征方面，两个风险组在 TILs、淋巴结状态、肿瘤大小和内在亚型方面显示出统计学上的显著差异。
随后，研究人员利用从三项新辅助研究的联合队列中获得的 268 名早期HER2阳性患者的数据集，独立验证HER2DX风险评分的可行性。验证数据集由来自Hospital Clinic队列的147名患者、来自 PAMELA研究的84 名（56%）患者和来自 Padova 大学队列的37名患者组成。
在独立预后数据集中，作为连续变量的HER2DX评分与DFS显著相关（HR 1.03， p=0.002）。在该数据集中，HER2DX风险评分每增加 10 个单位（从 0 到 100），事件的危害就会增加 30%。根据预先设定的临界值，HER2DX低风险组的DFS比高风险组长（HR 0.21, p=0.005)。HER2DX低风险和高风险组的 5 年 DFS 分别为 97.4%和 84.7%。HER2DX 低风险和高风险组的 7 年 DFS 分别为 94.1% 和 75.4%。
为了进一步探索HER2DX风险评分在辅助治疗中的预后价值，研究者访问了三个公开可用的乳腺癌数据集，其中包括临床数据、基因表达数据、总生存期 (OS) 结果的共有 810 名早期HER2阳性乳腺癌患者。在测试的公共数据集中观察到作为连续变量的HER2DX风险评分与OS之间同样存在统计学关联。
HER2DX pCR 似然评分开发和验证
为了建立pCR预测模型，研究者在 116 名接受基于曲妥珠单抗的新辅助化疗治疗的早期 HER2阳性乳腺癌患者的预治疗肿瘤中评估了HER2DX检测。患者平均年龄为 57.3，大多数患者肿瘤＞ 2 cm（T2-4 期）、淋巴结阴性（N0 期）、激素受体阳性。同样基于4 个基因特征和 2 个临床变量用于训练HER2DX pCR模型。
随后，研究人员使用了两个队列， 91 名和 67 名接受新辅助抗 HER2 治疗的早期HER2阳性患者，独立验证HER2DX pCR可能性评分。在这两个队列中，研究人员发现作为连续变量的HER2DX pCR可能性评分与患者pCR之间具有统计学显着相关性（p<0.0001）。
最后，为了确定两个HER2DX评分之间的相似性，研究者评估了一个HER2阳性患者数据集。总体而言，两个HER2DX评分的相关系数都很弱，其中预后评分较差的患者也有很高的可能性实现pCR，而pCR可能性较高的患者，预后评分也可能较差。
结论：
HER2DX 是一种新型的基于27基因表达和临床特征的分类工具，用于早期 HER2 阳性乳腺癌患者分型。该分析将临床数据与捕获肿瘤和免疫相关生物学的基因组数据相结合，并预测两个不同的临床终点，即长期生存和实现pCR的可能性。研究者们使用多个数据集验证这两个新特征，一个用于生存，一个用于预测pCR，从而提供了高水平的技术和临床验证。有趣的是，HER2DX风险评分和HER2DX pCR可能性评分提供了互补信息，为通过预测反应和存活率来更好地指导治疗提供了机会。
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