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【2022 ASH研究速递】王华教授：低强度再诱导后贝林妥欧单抗治疗达到出色的MRD完全缓解，助力复发B-ALL患儿及时移植

2022年11月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

全球血液学领域最大规模的国际盛会—第64届美国血液学会（ASH）年会将于2022年12月10日~13日以线下（美国新奥尔良）及线上结合的形式召开。随着近期摘要的公布，血液领域掀起一阵学习浪潮。全球首个CD3-CD19双特异性抗体贝林妥欧单抗也有多项突破性研究数据公布。【肿瘤资讯】特邀西安市儿童医院王华教授对其中一项贝林妥欧单抗应用于复发性儿童和青少年前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的研究^[1]进行分享和解读，以供参考。

本文要点

1. 低强度再诱导后贝林妥欧单抗单药治疗使 98 名患者 (88%) 的病灶减少至<5%，并达到中枢神经系统清除。

2. 接受贝林妥欧单抗治疗的患者中，87%的患者达到MRD完全缓解。86.8% 的高危患者接受了造血干细胞移植。

3. 贝林妥欧单抗在安全性和微小残留病灶清除方面具有优势，在降低治疗方案强度的情况下，不仅毒性更低，而且疗效出色。

4. 低强度再诱导后贝林妥欧单抗单药治疗策略代表了复发高危儿童B-ALL再诱导治疗的新标准。

研究背景

由于治疗相关死亡率 (TRM) 和耐药，复发性小儿B-ALL的预后仍然很差。鉴于越来越多的证据表明贝林妥欧单抗在复发性B-ALL中的高效低毒性以及CART治疗的可及性，研究者重新设计了英国 (UK) 复发治疗路径，基于两个关键指导原则：1) 通过从ALL R3强诱导方案转向增加对贝林妥欧单抗清除病灶的依赖来减少化疗负担和相关毒性；2) 及早发现治疗失败并将其引导至CART治疗，鉴于这种情况下患儿通常对造血干细胞移植治疗反应不佳。

研究方法

患者接受UKALL诱导化疗（<16 岁：3 种药物；>16 岁：4 种药物）直至原始细胞清除。第15天原始细胞 <5% 的患者直接转换至贝林妥欧单抗治疗；其余患者持续至第 28 天。再诱导后，患者接受多达2个周期的贝林妥欧单抗单药治疗。一旦最小残留病灶（MRD）<0.01%，高危患者（早期/非常早期复发和/或高危细胞遗传学）进行 HSCT。所有标危患者继续单独化疗。再诱导、贝林妥欧单抗治疗后难治的患者或没有可用供体的患者考虑进行CART。

研究结果

2018 年9月至 2022 年7月期间，共111名患者遵循该治疗路径接受了治疗； 63例 (56.8%) 为高危，48例 (43.2%) 为标危。有 26 名 >15 岁的患者，3 名婴儿 ALL，2 名 Ph+ ALL 和 4 名唐氏综合征患儿。

诱导治疗使 98 名患者 (88%) 的病灶减少至<5%，并达到中枢神经系统清除。在90名骨髓受累患者中，52.2% 的患者仅需要15天的诱导治疗。6.3%的患者诱导失败（>25% 原始细胞），与 COG AALL1331试验中使用R3方案诱导失败率（7.1%）相当（p =1.00）；7名诱导失败的患者中有6名成功接受了CART输注。高危患者诱导结束时微小残留病灶 <0.01%的比例也与 COG AALL1331研究中相似（30% vs 27.4%，p =0.669）。重要的是，与 ALL R3研究中 2.4-4%的治疗相关死亡率相比，本研究没有发生低强度再诱导治疗相关死亡事件。

接受贝林妥欧单抗治疗的患者中，87%的患者获得微小残留病灶完全缓解，11名患者（12.2%）出现 3 级或 4 级治疗相关毒性。86.8% 的高危患者接受了造血干细胞移植，显著高于 COG AALL1331研究中的中危/高危组。中位随访时间12个月（范围 2-49），19%的高危患者和8.3%的标危患者复发，与 COG AALL1331 试验中贝林妥欧单抗治疗组取得的结果相当。标危组没有发生死亡事件，高危组有12名患者死亡（6人死于复发/难治性疾病，6人死于造血干细胞移植后治疗相关死亡）。

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研究结论

研究结果表明，低强度再诱导可实现与高强度ALL R3诱导方案等效的疾病控制，并显著降低治疗相关死亡率。虽然随访时间较短，但巩固性贝林妥欧单抗治疗实现了非常高的微小残留病灶清除率，使更多的高危患者能够通过造血干细胞移植获得潜在的治愈性治疗。这一策略代表了复发高危儿童B-ALL再诱导治疗的新标准。

专家点评

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儿童和青少年B-ALL的首次复发是临床治疗难点，使用常规诱导巩固治疗后复发和死亡率很高。造血干细胞移植被认为是该人群的首选治疗方法，但许多复发患者由于化疗的毒性和/或未能达到微小残留病灶阴性的二次缓解而无法进行造血干细胞移植。此前的一项COG AALL1331研究中^[2]，对首次复发的患儿使用单周期再诱导化疗后随机接受2个周期贝林妥欧单抗或2个周期巩固化疗，随后接受造血干细胞移植。结果证实了贝林妥欧单抗对高危首次复发、化疗有应答的B-ALL儿童患者是一种更高效、低毒的治疗方案。

而在今年ASH大会上公布的该项研究，充分利用了贝林妥欧单抗在微小残留病灶清除和安全性方面的优势，进一步降低了诱导治疗方案强度，达到了更低的毒性，并且具有出色疗效，使更多高危复发患者及时得到移植机会。这一研究值得临床借鉴相关经验，我们也期待更长的随访观察以及更多针对长期结果的前瞻性分析。

未来，高效、低毒的方案会成为疾病控制必不可少的治疗手段。相信在此方面具有显著优势的贝林妥欧单抗会在临床应用中大显身手，不断突破ALL治疗瓶颈，使更多患者达成生存获益。

参考文献

1. Angus H, et al. Reduced Intensity Reinduction Followed By Blinatumomab Achieves Excellent MRD Clearance with Reduced Toxicity and Facilitates Timely Transplant in Children and Young People with Relapsed B-Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia. ASH Annual Meeting and Exposition; 2022 Dec 10-13 Abstract # 1418.

2. Brown Patrick A, et al. Effect of Postreinduction Therapy Consolidation With Blinatumomab vs Chemotherapy on Disease-Free Survival in Children, Adolescents, and Young Adults With First Relapse of B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Mar 2;325(9):833-842.

责任编辑：肿瘤资讯-chell
排版编辑：肿瘤资讯-tong