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乳腺癌内分泌治疗发展史：内分泌药物篇

2022年11月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌内分泌治疗的发展是癌症个体化治疗的典型例子之一。19世纪末，George Thomas Beatson首次发现，双侧卵巢切除对晚期乳腺癌患者的病情发展具有有利影响，这标志着内分泌治疗的最初诞生。随着时间的推移，抗激素药物的研发逐渐取得了进展，与此同时，科学家们发现，只有激素受体高表达患者才能从他莫昔芬治疗中获益。因此，继HER2检测后（HER2阳性患者后续接受曲妥珠单抗治疗），激素受体表达状态的评估也被纳入了常规检测中，用于判断患者是否适合接受内分泌治疗。这使得乳腺癌的治疗向着个体化的方向更加迈进了一步。

本文阐述了CDK4/6抑制剂面世以及临床应用前激素受体阳性（HR+）乳腺癌内分泌治疗的发展，包括三种不同类型的内分泌治疗药物：他莫昔芬、芳香化酶抑制剂（AIs）、氟维司群。

科学家们最先在晚期HR+乳腺癌患者中评估了内分泌治疗的疗效，随后在早期HR+乳腺癌中对内分泌治疗药物进行了探索。其中涉及的药物除了他莫昔芬外，还包括三种AIs阿那曲唑、来曲唑和依西美坦，以及选择性雌激素受体降解剂（SERD）氟维司群等。

针对转移性乳腺癌患者，临床治疗的主要目标为改善患者的无进展生存（PFS）以及总生存（OS），与此同时尽可能的维持患者的生存质量（QoL）。而在辅助治疗中，辅助内分泌治疗方案的应用主要目标为降低HR+早期乳腺癌患者的疾病复发风险以及死亡率，此外治疗方案应当具有可观的获益-风险比。对于绝经前且复发风险较低的早期乳腺癌患者而言，他莫昔芬为其内分泌治疗的首选药物之一；对于复发风险较高的绝经前早期乳腺癌患者而言，目前推荐可采用他莫昔芬或AI类药物联合卵巢功能抑制剂（OFS）；对于绝经后的早期乳腺癌患者而言，基于AI类药物在无病生存（DFS）以及OS（部分临床试验中）方面的可观表现，其已经成为这部分患者的优选治疗方案。

需要指出的是，部分接受内分泌治疗的患者可能在某个时间点出现疾病复发或进展，因此目前科学家们正在探索新型治疗药物，通过干扰特定信号通路从而克服内分泌治疗耐药的产生，并进一步改善原有内分泌治疗方案的疗效。

他莫昔芬

内分泌治疗的起源可追溯至20世纪70年代早期。当时，由于选择性雌激素受体调节剂（SERM）他莫昔芬在HR+晚期乳腺癌治疗中展现出的积极结果，针对该药物的研究获得了大量关注。在多项随机临床试验中，他莫昔芬显示出与醋酸甲地孕酮（既往乳腺癌患者的治疗药物）的疗效相当。但是，他莫昔芬在治疗中表现出了更可观的安全性特征。基于此，他莫昔芬于1977年在美国获得批准用于乳腺癌患者的治疗。进一步的分析显示，他莫昔芬用于辅助内分泌治疗可降低患者复发风险。后续多项研究探索了他莫昔芬的最佳持续治疗时间，探索结果显示，随着治疗时间的延长，治疗疗效有显著增加的趋势。基于此，多年来临床上通常推荐他莫昔芬用于辅助内分泌治疗的治疗持续时间应为5年。

但是，后续ATLAS和aTTom试验的结果证实，辅助内分泌治疗持续时间从5年延长至10年可进一步为患者带来生存获益。因此目前建议，接受辅助内分泌治疗的乳腺癌患者，治疗持续时间可为10年（尤其是对于具有较高复发风险的绝经前乳腺癌患者）。此外，对于绝经前乳腺癌患者，目前还建议其接受卵巢功能抑制治疗。SOFT以及TEXT试验的结果显示，在他莫昔芬单药治疗的基础上加用OFS可改善患者的DFS以及OS。

芳香化酶抑制剂（AIs）

同样在20世纪70年代，科学家们还发现，对于绝经后女性而言，雌激素合成不仅发生在卵巢以及肾上腺中，还发生在肌肉、肝脏以及脂肪组织中（通过细胞色素P450家族的芳香化酶将雄激素催化为雌激素）。基于这些发现，科学家们研发了第三代AI类药物阿那曲唑、来曲唑以及依西美坦，用以降低HR+乳腺癌患者的雌激素水平。

此后，研究人员在绝经后晚期乳腺癌患者中对AI类药物以及他莫昔芬进行了比较。研究结果证实，AI类药物疗效更优。基于这些研究数据，AI类药物获批用于晚期乳腺癌患者的治疗并且成为标准治疗推荐。此外，在绝经后HR+早期乳腺癌患者的辅助治疗中，AI类药物同样改善了这部分患者的DFS，进一步的分析表明，AI类药物的疗效同样优于他莫昔芬，基于这些发现，AI类药物在乳腺癌治疗中的适应症范围得以拓宽。几十年后，FATA-GIM3以及FACE试验的结果显示，AI类药物之间并无明显疗效差异。

根据目前的探索结果，AI类药物的最佳治疗持续时间应至少为5年，但由于高危乳腺癌患者在前5年治疗后仍然存在一定的复发风险，因此延长治疗持续时间至或许能进一步改善患者DFS。需要指出的是，AI类药物治疗持续时间应延长多久目前还存在一定的争议，部分研究显示，与10年持续治疗时间相比，7~8年的辅助内分泌治疗在疗效上具有非劣效性。不仅如此，接受5年AI治疗的患者与接受10年AI治疗的患者相比，其疗效可能也并不存在显著性差异。值得注意的是，SOLE研究中间歇性给药的内分泌治疗方案并未显示出其疗效优于连续性给药内分泌治疗方案。

与他莫昔芬一样，对于疾病复发风险较高的年轻绝经前患者而言，AI与OFS联合治疗是可行的治疗方案。相关研究表明，该联合方案与他莫昔芬联合OFS方案，或他莫昔芬单药方案相比，可改善患者DFS（但并不能显著改善OS）。

氟维司群

氟维司群也是内分泌治疗可选择的有效药物之一。值得一提的是，氟维司群是迄今为止唯一获批用于绝经后HR+晚期乳腺癌患者治疗的SERD。相关研究的结果表明，接受氟维司群治疗的患者与接受AI类药物治疗的患者相比，至少具有同等的疗效与安全性（甚至疗效和安全性可能更优），这促使氟维司群获批并成为晚期乳腺癌治疗的推荐用药（尤其是应用于一线或二线治疗）。

此后，科学家们针对氟维司群的治疗应用展开了进一步的分析，包括其对患者结局产生最有利影响的使用剂量。相关研究发现，氟维司群500 mg剂量给药获得的治疗效果可能要优于250 mg剂量，这一发现促进了乳腺癌临床诊疗指南的更新。此外，科学家们还探索了内分泌治疗药物与内分泌治疗药物的联合策略，如AI联合氟维司群，但是相关研究表明，尽管这一联合方案可能与患者的OS获益相关，但由于该方案导致严重不良事件（AE）的发生率相对较高，因此该联合治疗方案并未成为标准治疗方案。

MCC号KIS2211268有效期2023-11-03，资料过期，视同作废。

参考文献

[1] Nabieva, N.; Fasching, P.A. Endocrine Treatment for Breast Cancer Patients Revisited—History, Standard of Care, and Possibilities of Improvement. Cancers 2021, 13, 5643. https://doi.org/10.3390/cancers13225643

责任编辑： Hedy
排版编辑：Winnie