目前越来越多的治疗方法的涌现，大大改善了套细胞淋巴瘤(MCL)患者的存活率，但部分MCL患者预后依然较差，仍有必要探索这部分患者的不良预后因素。一线治疗后的疾病进展时间(POD)是复发非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的有力预后因素。在惰性NHL中，包括滤泡性淋巴瘤和惰性非滤泡性淋巴瘤亚型，一线化学免疫治疗（CIT）后24个月内发生POD(早期POD)患者的总体存活率(OS)较低，表明这部分患者容易发生耐药。类似地，在复发弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，复发时间短也预示着较差的存活率。然而，早期POD在MCL中的预后意义尚不清楚。本文介绍了一项在455例复发MCL患者中评估一线治疗后POD时间对预后的影响，有助于在未来前瞻性研究中识别出高危人群。
研究背景
MCL是NHL中不常见的的一种亚型，占所有病例的10%，但近几十年来发病率不断上升。尽管在利妥昔单抗时代接受治疗的年轻MCL患者的中位生存期超过10年，但MCL是一种高度异质性的疾病，部分MCL患者预后仍较差。 MCL国际预后指数(MIPI)风险评分基于初诊时的临床特征，成为预测MCL患者预后风险分层的有效工具。其他生物标志物包括高Ki-67、囊胚样形态、TP53功能缺失突变及基因组不稳定如复杂核型(CK)等都与CIT的不良预后相关。
有研究报道MCL患者在含阿糖胞苷的一线强化治疗或自体干细胞移植(ASCT)后12个月内复发与较差的存活率有关。然而，早期POD在减低强度一线治疗MCL中的预后意义尚不清楚。鉴于MCL确诊时的中位年龄为68岁，临床实践中通常采用非强化一线治疗。因此，本文研究在整合了多机构MCL队列中评估了POD时间对预后的意义，包括接受强化或非强化一线治疗的患者，并探索了原发难治MCL患者接受不同二线治疗方案后的临床结局。
研究方法
病人选择
训练集患者来自2000年到2017年在12个美国医疗中心确诊的MCL，验证集患者来自2003年到2018年BC癌症中心淋巴癌临床和病理数据库。回顾性收集临床病理特征、治疗方案和临床结局数据。根据治疗反应标准，应用影像研究评估疾病进展和治疗反应。一线治疗后复发的患者分为三组：(1)难治性疾病定义为一线治疗后最佳反应为疾病进展或初诊后6个月内发生POD(PRF/POD6)； (2)POD6-24为初诊后6-24个月内发生POD； (3)POD>24为初诊后24个月内发生POD。强化治疗为接受大剂量含阿糖胞苷的诱导治疗和/或首次缓解后ASCT巩固治疗；其他一线治疗归为低强度治疗。二线治疗分为CIT、Bruton酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)治疗、来那度胺和/或硼替佐米与单抗联合治疗。
研究结果
训练集
POD组间患者基线特征
共纳入1168例MCL，中位随访时间为3.5年(范围0.3~20.6年)，患者中位PFS为4.6年，最终有455例患者(39%)在一线治疗后出现疾病复发。从首次进展开始，中位随访期为2.6年(0~15.3年)，一线强化治疗占54%，从诊断到开始治疗中位时间为31天(范围0~1878天)，71例患者(17%)诊断到治疗间隔时间超过90天(表1)。最常应用的一线治疗方案是R-Hyper CVAD占26%(117例患者)，R-CHOP方案占25%(112例患者)；BR方案占19%(89例患者)。180例患者(40%)在首次缓解时接受了ASCT巩固，110例患者(24%)接受了利妥昔单抗维持治疗，其中34例患者在ASCT后接受利妥昔单抗维持治疗。二线治疗方案方面，其中145例患者进行CIT，108例患者接受BTKi治疗，73例患者接受来那度胺和/或硼替佐米治疗。
PRF/POD6组患者为65例(14%)，POD6-24组为153例(36%)，POD>24组为237例(52%)。与POD>24的患者相比，PRF/POD6或POD6-24的患者平均年龄更大(中位年龄分别为PRF/POD6：66岁，POD6-24：63岁，POD>24：60岁；P=0.002)，MCL危险因素占比更高，包括MIPI评分高危 (P=0.002)，Ki67指数>30%(P=0.002)；更容易出现复杂核型(P=0.001)。此外，POD>24患者初始诊断到治疗间隔>90天比例更高(P=0.001)。POD组之间的基线特征比较如表1所示。
表1. POD组间患者基线特征的比较
POD组间患者生存比较
分析POD时间与PFS2（首次进展后中位PFS）和OS2（首次进展后中位OS）的关联发现，PRF/POD6患者OS2为1.3年(95%CI，0.9~2.4)，POD6-24患者为3年(95%CI 2~6.8)，POD>24患者为8年(95%CI，6.2~NR)(图1A)。PRF/POD6患者PFS2为1年(95%CI，0.4~1.3)，POD6-24患者为1年(95%CI，0.8~1.4)，POD>24患者为2.3年(95%CI，1.8~3.2)(图1B)。
图1. 训练集中首次复发患者OS（A）和PFS（B）生存率比较
根据一线治疗强度比较复发患者生存结局发现，在接受减低强度一线治疗(R-CHOP或BR而不进行ASCT巩固)的患者中，PRF/POD6患者复发后OS2为2年(95%CI，0.9~4.5)，POD6-24患者为6.8年(95%CI，3.1~9.7)，POD>24患者为10.5年(95%CI，5.8~NR)(图2C)。在接受强化一线治疗的患者中，PRF/POD6患者OS2为0.9年(95%CI，0.4~3)，POD6-24患者为2年(95%CI，1.1~3.4)，POD>24组为9.5年(95%CI，4.8~NR)(图2D)。
图2. 训练集减低强度一线治疗（A）和强化一线治疗（B）POD组间OS比较
单因素和多因素分析POD变量的预后价值
为了评估发生POD时间对生存的影响，以及与MCL已知预后风险因素的关系，采用单因素分析复发时间与患者基线及肿瘤特征的关系(表2)。结果显示与复发时存活率较低相关的基线特征包括囊胚样形态(HR，1.9；95%CI，1.3~2.9)、IV期(HR，2.0；95%CI，1.2~3.3)、CK(HR，2.2；95%CI，1.1~4.4)、B症状(HR，1.4；95%CI，1.0~2.0)和高危MIPI评分(HR，2.5；95%CI，1.4~4.3)。早期POD与首次复发的生存率较差有关。接受利妥昔单抗治疗与OS2的改善有关(HR，0.6；95%CI，0.4~0.9)。多因素分析显示高危MIPI评分(HR，2.1；95%CI，1.2~3.9；P=0.011)和PRF/POD6(HR，2.7；95%CI，1.4~5.2；P=0.002)仍与OS2较差独立相关。
表2. MCL危险因素与首次进展后的总生存率之间的关系
验证集
患者基线特征
中位时间随访2.2年，验证集中共纳入245例患者，其中56例患者接受BR一线治疗，169例患者接受R-CHOP治疗，20例患者接受R-CVP治疗，52例患者(21%)在诱导治疗后接受ASCT巩固，48%接受R维持治疗。与训练集相比，验证集中年龄>65岁，ECOG评分>1，淋巴结最大直径>5cm及未接受ASCT巩固治疗患者更多。42例(17%)患者治疗后为PRF/POD6,104例(42%)为POD6-24，99例(40%)为POD>24。
POD组间患者生存比较
中位随访2.2年，PRF/POD6患者OS2为0.3年(95%CI，0.1-0.5)，POD6-24患者为0.8年(95%CI，0.6~0.9)，POD>24患者为2.4年(95%CI，2.1~2.7)(图3A)。在接受一线BR治疗的患者中，PRF/POD6患者的OS2为0.2年(95%CI，0.1~1.4)，POD6-24患者OS2为0.8年(0.4~1)，而POD>24患者的OS2未达到(图3B)。在接受一线R-CHOP/R-CVP治疗的患者中，PRF/POD6患者的OS2为0.3年(95%CI，00.7)，POD6-24患者OS2为0.7年(95%CI，0.6~0.9)，POD>24患者的OS2为2.4年(95%CI，2.1~2.7)(图3C)。最后，在接受ASCT巩固治疗的患者中，在治疗开始24个月内发生POD的患者OS2为0.4年(0.1~0.7)，而在POD>24的患者中OS2为2.6年(95%CI，1.8~3.4)(图3D)。
图3. 验证队列POD组间患者OS的生存率。(A)所有患者；(B)仅接受BR治疗的患者；（C）仅接受R-CHOP或R-CVP治疗的患者；(D)仅首次缓解后接受ASCT巩固治疗的患者
单因素和多因素分析POD变量预后价值
单因素分析显示首次缓解时间较短与较差的OS2有关，在PRF/POD6患者中，HR为2.9(95%CI，2.6~5.8)，在POD6-24患者中，HR为2(95%CI，1.4~2.7)。结合MIPI风险评分和POD时间的多因素分析显示PRF/POD6和POD6-24仍然与较差OS2(PRF HR，3.4；95%CI，2~5.7；P=0.001；POD6-24 HR，1.5；95%CI，1~2.35；P=0.05)独立相关(表3)。
表3. 验证集中首次进展后危险因素与OS之间关系的多因素分析
早期POD后不同二线治疗方案的结局
考虑到早期(PRF/POD6)POD患者早期死亡的风险最大，该研究进一步分析二线治疗方案对生存结局的影响。在65例PRF/POD6的患者中，53例患者可获得二线治疗资料，其中22例患者进行CIT治疗；21例患者接受BTKi治疗（单独治疗(14例)或与CIT或其他新药联合治疗(7例)）；8例患者接受硼替佐米和/或来那度胺联合抗CD20单抗治疗；2例仅接受支持性治疗。接受来那度胺和/或硼替佐米治疗的患者的PFS2为0.3年(95%CI，0.1~0.6)，接受CIT治疗的患者为0.5年(95%CI，0.2~2.3)，接受BTKi治疗的患者为1.2年(95%CI，0.5~2.3)(P=0.04；图4A)。在接受BTKi治疗的患者中，PFS2并不优于接受联合治疗的患者(单药BTKi为1.4年，以BTKi为基础的联合治疗的患者为0.7年)。接受来那度胺和/或硼替佐米治疗的患者为OS2为1.9年(95%CI，0.1~2)，接受CIT治疗的患者为1.1年(95%CI，0.5~NR)，接受BTKi治疗的患者为2.4年(95%CI，0.7~4.5)(P=0.55；图4B)。
图4. 不同二线治疗方案PRE/POD6患者的PFS（A）和OS（B）比较
自体移植后的临床结局
54例因复发或难治性最终接受ASCT，其中12例为PRF/POD6，19例为POD6-24，23例为POD>24。中位随访期2.5年，从首次复发到接受ASCT的中位时间为0.7年，接受ASCT患者的OS2为7.5年，其中24个月内首次复发患者的OS2为3.0年(PRF/POD6和POD6-24)，24个月后首次复发的患者中位OS2为9.5年。在PRF/POD6患者中，接受ASCT患者OS2为2.0年，而未接受移植患者的OS2为1.1年。
研究结论
综上所述，MCL在治疗开始后24个月内的进展与较差的OS2有关，且原发难治性患者早期死亡的风险最高。未来有必要进一步的研究，以更好地阐明这一高危患者群体的生物学特征，该研究的发现为临床实践及MCL前瞻性研究选择高危患者提供了重要参考价值。
Bond DA, Switchenko JM, Villa D, et al. Early relapse identifies MCL patients with inferior survival after intensive or less intensive frontline therapy. Blood Adv. 2021 Dec 14;5(23):5179-5189. doi: 10.1182/bloodadvances.2021004765.
CN-105197
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