弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴瘤亚型，约占所有非霍奇金淋巴瘤的40%[1]。
在经过一线治疗后，仍有约40%的DLBCL患者面临着肿瘤难治（定义为治疗无效或治疗后6个月内复发）或复发的困境[2]。对于这部分复发/难治性DLBCL（R/R DLBCL）患者，临床中治疗手段有限，且预后很差。
好消息是，CAR-T细胞疗法在血液系统肿瘤中展现出了良好的治疗效果[3]，而第一批获批准用于治疗R/R DLBCL的为靶向CD19的CAR-T疗法，如axicabagene cilolucel（axi-cel，靶向CD19，共刺激结构域基于CD28[促进CAR-T增殖，增强治疗效应，尤其是细胞因子的产生]）和tisagenlecleucel（tisa-cel，靶向CD19，共刺激结构域基于4-1BB[CD137，可促进CAR-T体内存活和延长留存时间]），其最佳总缓解率（ORR）/完全缓解率（CRR）分别为82%/58%（axi-cel）和52%/40%（tisa-cel）[4, 5]。
鉴于目前缺乏直接比较axi-cel和tisa-cel之间的有效性和安全性，法国里昂公立医院的Emmanuel Bachy团队对参与DESCAR-T研究（NCT04328298）并接受CAR-T治疗的R/R DLBCL患者进行倾向评分匹配（1：1，axi-cel组和tisa-cel组各209例），研究表明，axi-cel具有比tisa-cel更好的疗效，同时毒性也更高，相关成果发表于《自然·医学》杂志[6]。
该真实世界研究显示，axi-cel组和tisa-cel组ORR/CRR分别为80%/60%和66%/42%（P<0.001），1年的无进展生存率（PFS）和存活率分别为46.6%/63.5%和33.2%/48.8%（均P<0.01）。同时，axi-cel组1-2级细胞因子释放综合征（CRS）的发生率明显高于tisa-cel组，且1-2级和≥3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率也均高于tisa-cel组。
其实在其各自的临床试验（ZUMA-1[4]和JULIET[5]）中，axi-cel具有比tisa-cel更高的疗效和毒性已初具端倪。然而，ZUMA-1和JULIET之间的研究设计存在巨大差异，如ZUMA-1纳入了原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）而JULIET没有，JULIET允许在CAR-T制造过程中的桥梁化疗以控制疾病进展而ZUMA-1不允许。因此，这两个研究的结果无法被用来直接进行比较。
为了科学地比较axi-cel和tisa-cel的疗效和安全性，Emmanuel Bachy团队对DESCAR-T研究中来自23个法国医疗中心的809名R/R DLBCL患者进行研究（中位年龄为63岁，61%为男性）。这些患者先前接受过二线或更后线治疗，并在2019年12月至2021年10月期间预定了CAR-T治疗。这些患者的中位随访期为13个月，从预定CAR-T开始的中位OS为17个月。
这些患者大多数（n=604，75%）为非特殊类型（NOS）DLBCL或高级别B细胞淋巴瘤，转化滤泡性淋巴瘤有127例（16%），PMBCL有35例（4%），转化性边缘区淋巴瘤有24例（3%），其他还包括11例其他组织学类型的DLBCL。
在这809名R/R DLBCL患者中，有60名患者在白细胞采集和淋巴清除期间疾病进展或死亡，20名患者在因医生决定或其他原因后而没有进行至淋巴清除步骤（tisa-cel组38例，axi-cel组42例），最终有729名患者进行了淋巴清除和CAR-T细胞输注。从输注开始的中位OS为19.0个月，中位PFS为5.6个月。
患者总体的OS和PFS曲线
紧接着，研究人员对这729名患者根据14个混杂因素进行倾向得分匹配（PSM，平衡axi-cel组和tisa-cel组之间的协变量），最终筛选出axi-cel组和tisa-cel组患者各209例（中位随访11.7个月）。
在这418名患者中，axi-cel组和tisa-cel组的最佳ORR/CRR分别为80.4%/60.3%和66.0%/42.1%（P<0.001），1年缓解持续率（DOR）分别为53.8%和41.8%（P=0.106），1年PFS分别为46.6%和33.2%（P=0.0003），1年OS分别为63.5%和48.8%（P=0.0072）。
很显然，axi-cel的临床疗效要优于tisa-cel。
axi-cel的临床疗效优于tisa-cel
此外，研究人员还通过逆概率加权法（IPTW，另一种匹配各组患者混杂因素的方法）对axi-cel组和tisa-cel组患者的临床疗效进行验证。结果显示，与tisa-cel组相比，axi-cel组具有更好的ORR/CRR以及更长的PFS/OS。
对于axi-cel和tisa-cel的安全性分析，axi-cel组患者有180名（86.1%）出现了CRS，而tisa-cel组则为158名（75.6%），且axi-cel组1-2级CRS发生率显著高于tisa-cel组（80.9% vs 66.5%，P<0.001），而≥3级CRS发生率两组间无统计学差异（9.1% vs 5.3%，P=0.130）。axi-cel组未发生5级CRS，而tisa-cel组有2例。
至于ICANS，无论是低级别（≤2级）还是高级别（≥3级）ICANS，axi-cel组均显著高于tisa-cel组。35%的患者在输注axi-cel后出现了1-2级的ICAN，而tisa-cel输注后则为19.1%（P<0.001）；axi-cel组有29例（13.9%）患者发生≥3级ICANS，而tisa-cel组仅6例（2.9%）（(P<0.001）。两组各出现1例5级ICANS。
axi-cel的血液学毒性也明显高于tisa-cel。在CAR-T输注后1个月，axi-cel组和tisa-cel组分别有64.6%和39.2%的患者出现不同程度的血细胞减少，两组≥3级血细胞减少发生率分别为34.0%和12.4%。同时，血细胞的各个亚类，红细胞、中性粒细胞和血小板的减少，axi-cel组均多于tisa-cel组。在输注CAR-T三个月后，axi-cel组血细胞减少的发生率也高于tisa-cel组。值得注意的是，两组患者在淋巴清除前血细胞减少并无显著差异，因此，两组间血液学毒性的差异是显而易见的。
从以上结果不难看出，虽然axi-cel的疗效优于tisa-cel，但axi-cel的毒性更大也是不争的事实。不过，针对CRS和ICAN的新管理方案（如在CAR-T灌注后早期使用地塞米松）已经大大降低了严重CRS和ICAN的发生率。因此，研究团队认为，即使axi-cel有更高的毒性，但在控制不良反应的措施越来越完善的情况下，其治疗效果上的优势将越发凸显。
最后，研究人员还进行了亚组分析。首先是根据年龄将患者分为≤70岁组和>70岁组。结果显示，无论是≤70岁（5.9月vs 3.1月，P=0.0128）还是>70岁（未达到 vs 3个月，P=0.0026）的患者，axi-cel输注后的PFS均明显长于tisa-cel。对于OS，在两个年龄亚组中，axi-cel同样优于tisa-cel（≤70岁组P=0.0779，>70岁组P=0.0167）。
其次，根据淋巴结或淋巴结外肿块的最大直径将患者分为≤5 cm组和>5 cm组。与tisa-cel相比，无论肿块大小，axi-cel组的PFS均显著延长（≤5 cm组7.9月 vs 3.5月，P = 0.0164；>5 cm组，8.2月 vs 2.1月，P=0.0023）。同时，在两个亚组中，axi-cel组的OS也优于tisa-cel组。
总的来说，此真实世界研究通过PSM和IPTW等匹配方法，证实了axi-cel的疗效的确优于tisa-cel，但与此同时，axi-cel的毒性也要明显大于tisa-cel。
因此，在临床实践中，到底是使用axi-cel还是tisa-cel来治疗R/R DLBCL患者需要进行收益与风险的慎重对比。
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5.Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, Waller EK, Borchmann P, McGuirk JP, Jager U, Jaglowski S, Andreadis C, Westin JR et al: Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2019, 380(1):45-56.
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