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每年的11月是国际肺癌关注月。今年3月，达拉非尼+曲美替尼获批用于晚期BRAF V600突变非小细胞肺癌患者的治疗，成为首个针对BRAF突变的肺癌靶向治疗方案。在此分享两例BRAF V600E突变非小细胞肺癌接受达拉非尼+曲美替尼双靶方案治疗后均持久获益且耐受性良好。【肿瘤资讯】特邀新疆医科大学附属肿瘤医院刘春玲教授、四川大学华西医院宫友陵教授、中山大学肿瘤防治中心赵洪云教授及四川省肿瘤医院李娟教授进行点评，畅谈BRAF V600突变非小细胞肺癌的诊疗现状及未来展望。
一例原发性BRAF V600E突变
转移性NSCLC患者治疗
讨论问题：
这例BRAF V600E突变晚期肺腺癌的患者一线接受了达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗，目前疗效评估为PR，请问您在临床中基于哪些考量因素为该类患者制定一线治疗方案？您认为达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗的优势有哪些？
“大咖有话说”病例点评
新疆医科大学附属肿瘤医院肺内科二病区主任
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委
中国临床肿瘤学会CSCO免疫专委会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会COE新疆分中心主任
中国医药质量管理协会细胞质量控制与研究专委会常委
吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会常务委员
新疆卫健委“癌痛规范化治疗”专委会副主任委员
新疆抗癌协会第三届理事
新疆抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
自治区药品不良反应监测专家库成员
美国安德森癌症研究中心访问学者
四川大学华西医院胸部肿瘤科副主任
美国南卡罗纳来州立大学访问学者
国际肺癌学会会员
中国医师协会放疗专委会委员
中国医师协会肿瘤MDT专委会委员
四川省医学会放射肿瘤专委会常委
四川省放射肿瘤生物学组副组长
四川省医促会肿瘤MDT专委会副主任委员
四川省肿瘤学会理事、肺癌专业委员会常委
《中国肺癌杂志》编委
多角度兼顾选择合理治疗方案，BRAF V600突变转移性NSCLC一线双靶疗效显著
刘春玲教授：该患者为BRAF V600E突变晚期肺腺癌伴多发转移，一般情况较差，对该患者的治疗需从多方面考虑：①考虑患者 ECOG PS评分；②考虑患者器官功能状态；③考虑肿瘤负荷大小；④考虑肿瘤带来的压迫症状。⑤考虑患者治疗的诉求以及经济承受能力等。需要兼顾以上因素为患者制定最合适的方案。目前来说，肺癌仍然是全球癌症相关的最常见死亡原因，每年约180万人诊断出肺癌，在非小细胞肺癌患者中，约1.5~3.5%为BRAF突变患者，BRAF突变患者中约30~50%为BRAF V600突变，最常见为BRAF V600E，BRAF V600E患者多为腺癌，且易发生多处转移，因此对于晚期肺腺癌患者无论其临床特征如何，都应该接受BRAF基因的检测。BRAF V600突变的非小细胞肺癌患者预后较差，总体生存期较短，接受化疗、免疫治疗的疗效有限，化疗的中位无进展生存期（mPFS）仅为1.5~4.2个月。本病例患者拒绝化疗，考虑其实际情况，推荐达拉非尼+曲美替尼治疗。
宫友陵教授：BRAF突变作为包括肺癌在内的实体瘤中需要检测的重要基因突变，虽然其发生概率较常见的EGFR、ALK要更少，但是考虑到我国巨大的肺癌患者基数，BRAF突变患者比例不容小觑，美国NCCN指南及国内CSCO指南均推荐进行BRAF基因检测。既往化疗和免疫治疗对驱动基因阳性NSCLC患者的临床获益非常有限，Dab+Tram双靶方案获批肺癌适应症，意味着中国大陆的BRAF V600突变NSCLC患者有望接受靶向治疗。在全球注册研究BRF113928中，初治患者客观缓解率（ORR）达到64%，疾病控制率（DCR）达72%，mPFS 14.6个月，中位总生存期（mOS）24.6个月，疗效数据卓越。在最新公布的长期随访数据中，初治患者5年OS率22%，因此，对于可以接受靶向治疗的患者应当首选靶向治疗，这是肺癌精准治疗中应当确定的方向。
Dab+Tram双靶真实世界数据亮眼，不良反应易管理安全可靠
刘春玲教授：非常赞同对每位初诊为肺腺癌患者进行BRAF基因检测。基于BRF113928研究结果，欧盟及美国于2017年相继批准Dab+Tram用于治疗BRAF V600（E）突变晚期非小细胞肺癌，在多个国际权威指南推荐作为一线治疗方案。目前Dab+Tram双靶方案黑色素瘤适应症已经进入了医保目录，希望肺癌适应症也尽早进入医保，降低患者经济负担，造福更多患者。在真实世界中，Dab+Tram也取得了很好的疗效，2021年ESMO大会的一项双靶方案对比免疫单药、免疫联合化疗、标准化疗治疗BRAF V600E突变NSCLC患者的真实世界研究显示，双靶方案的中位OS达29.3个月，免疫治疗组仅17.7个月；2022年ASCO大会的一项法国真实世界研究中，Dab+Tram双靶治疗163例BRAF V600E突变NSCLC患者，在中位随访至27.4个月时，一线ORR达到82.9%，优于全球注册研究数据（64%），mPFS 18.2个月，mOS 24.1个月，1年OS率达67.4%，进一步提示双靶方案对于BRAF V600E突变NSCLC患者的高效抗肿瘤能力。
宫友陵教授：本病例患者于今年2月确诊，3月24日NMPA批准了Dab+Tram双靶方案的肺癌适应症，相信这种精准治疗模式将会越来越多地应用于临床实践，如果再进入医保，将会使得更多欠发达地区患者也有机会使用到优质的药物。双靶方案在国内肺癌适应症的获批具有里程碑意义，中国注册研究的结果于2022年WCLC上进行了公布，经研究者和独立评审评估的ORR均达到了75%，而全球数据为64%，提示靶向治疗似乎更“关爱”亚裔甚至中国患者，无论是EGFR、ALK还是BRAF V600E，亚裔或中国患者的数据总是比全球数据略好。安全性方面，尽管目前对于不良反应的管理已经非常成熟，但是对于老年患者或存在基础疾病的患者，应用免疫治疗还是应该慎重，特别是肺癌患者需警惕免疫性心肌炎及免疫性肺炎，这是肺癌患者接受免疫治疗中最常见的两类致死性不良反应。而Dab+Tram治疗常见的不良反应为发热，整体不良反应多为1级~2级，做好治疗前患者教育，出现发热后提示患者不要惊慌，并规范化地对症处理即可。个人认为对比免疫治疗，双靶方案的安全性更高一些。
患者持续获益回归正常生活，NGS检测意识需要提高
刘春玲教授：因本病例患者购买了商业保险，因此经济问题并不是主要考虑因素，关键患者年龄较轻，希望快速降低肿瘤负荷，缓解症状，回归正常生活状态，因此拒绝化疗而选择了双靶治疗方案。治疗后患者确实出现了发热，但并不严重，短暂处理后很快得到控制。目前该患者持续用药已经超过9个月，最佳疗效评价为PR，生活质量非常好，已经基本回归正常社会生活。此外，也呼吁基层临床医生增加对少见靶点的基因检测意识，目前二代基因测序（NGS）已经得到了一定程度的普及，越来越多的靶向药物获批，希望在基因检测的指导下，发现更多少见突变，并基于循证医学证据、权威指南及药物可及性，为患者制定最佳的个体化诊疗方案，让患者从精准治疗中获得更长的生存获益，这也是每位医生的追求和期盼。
一例继发性BRAF V600E突变
转移性NSCLC患者治疗
讨论问题：
这例患者初诊时检测出EGFR 19外显子缺失，经吉非替尼和化疗治疗进展后再次活检基因检测为BRAF V600E突变，对于EGFR-TKI耐药的患者您会进行基因检测吗？主要选择哪种检测方式？继发性BRAF突变的患者比例大概有多少？针对继发BRAF V600突变，目前的治疗模式都有哪些？
“大咖有话说”病例点评
四川省肿瘤医院胸部肿瘤内科二病区主任伦理委员会副主任委员
美国梅奥诊所访问学者
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员
四川省医师协会药物临床试验研究者分会副会长
四川省抗癌协会老年肿瘤治疗专委会副主任委员
四川省医学会循证医学专委会常务委员
四川省抗癌协会肺癌专委会常务委员
四川省医促会肿瘤学MDT专委会常务委员
《中国肺癌杂志》青年编委
中山大学肿瘤防治中心 临床研究部副主任，I期病房主任
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青年委员会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤科普防治专业委员会委员
广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专委会主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会青年委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤学分会胸部肿瘤学内科学组组长
广东省药学会药物临床试验专业委员会委员
广东省临床医学学会精准医疗专业委员会常务委员
《健康中国2030》—肿瘤健康之“肺癌规范化诊疗”项目组专家顾问
中山大学肿瘤防治中心高层次人才特殊支持计划“临床医学科学家”
EGFR-TKI耐药后可能出现旁路激活，需再度组织活检明确突变类型
李娟教授：该患者初诊诊断为EGFR阳性非小细胞肺癌，EGFR作为我国晚期非小细胞肺癌中最常见的一类驱动基因，目前有一代、二代、三代EGFR-TKI可供选择，但耐药是不可避免的问题。EGFR耐药机制中常见的旁路激活包括MET扩增、HER2改变及该患者遇到的BRAF突变。因此当EGFR阳性NSCLC患者接受EGFR-TKI治疗进展后，推荐进行二次组织活检，一方面为明确癌细胞转化提供更多信息，另一方面经NGS检测明确突变类型，通过更精准的检测以进行精准判断。
赵洪云教授： 目前三代EGFR-TKI奥希替尼是EGFR阳性NSCLC患者的标准治疗方案，既往在FLAURA、AURA3等研究中发现，接受三代EGFR-TKI治疗的患者约有3~4%可能出现BRAF V600E突变，相比肺腺癌中原发性BRAF V600E突变的比例要略高，考虑到我国庞大的肺癌患者人群，这部分患者的绝对数量并不在少数，因此也需要积极探索应对策略。对于BRAF靶点，BRAF蛋白与KRAS一样同为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中上游调节因子，在MAPK信号通路中有着举足轻重的地位，BRAF的持续激活可引起MEK/ERK信号转导紊乱，导致细胞过度增殖、恶变。同时，既往研究也发现BRAF V600突变与非小细胞肺癌患者更差的预后相关。因此针对BRAF V600突变，不管是原发还是继发，都应该找寻更高效低毒的治疗方式，以进一步延长患者长期生存。
双靶方案有效双通道抑制BRAF靶点，为肺癌患者带来长久获益
李娟教授：随着对BRAF认识的加深，治疗方案也在逐渐改进。最早期主要采取全身化疗，但无法满足临床需求，随着靶向治疗方案的出现及不断优化，达拉非尼联合曲美替尼的双靶组合，两种药物分别为口服、高选择性、高效的BRAF抑制剂和MEK抑制剂，同时作用于MAPK通路，有效抑制BRAF V600E突变。目前积累的临床数据可以看出，双靶方案一线治疗BRAF V600E突变NSCLC患者的ORR可达64%，mPFS达14.6个月，mOS超过2年，达到24.6个月，长期随访结果5年OS率已经达到22%，可以说观察到了确切的疗效。本病例中，患者情况较为特殊，并非原发性BRAF突变，而是在EGFR-TKI耐药后旁路激活出现的继发性BRAF V600突变，对于这类BRAF突变，根据我们对BRAF靶点的认识，可考虑给予达拉非尼+曲美替尼的双靶治疗，为患者带来潜在治疗获益。
赵洪云教授：在国外研究的基础上，中国国内也开展了达拉非尼+曲美替尼双药联合治疗晚期BRAF 基因突变非小细胞肺癌患者的注册临床研究。2017年6月FDA批准了双靶组合的肺癌适应症，今年3月国内NMPA也批准了该适应症，使得双靶组合成为我国首个也是唯一一个针对BRAF突变非小细胞肺癌的靶向治疗方案。回到本次病例，该患者接受三代EGFR-TKI治疗后出现BRAF突变，应当首选双靶联合方案，对BRAF和MEK同时进行有效阻断，一些医生认为也可增加EGFR-TKI，但具体的用药决策还需依据患者的NGS检测结果判断。目前一些小样本临床实践结果提示，双靶±EGFR-TKI对于EGFR-TKI经治继发BRAF V600E突变患者具有非常不错的疗效，我们也期待更大样本的临床数据给予支持。
耐药后二次组织活检不可忽视，期待更多旁路激活研究造福患者
李娟教授：作为一名肿瘤内科医师，随着诊断技术的发展，我们对于包括BRAF在内的少见驱动基因了解越来越深刻，对于患者的诊断也由静态结果转变为动态过程，不仅在初诊时了解患者的驱动基因，在治疗过程中动态监测疗效，同样重要的是在耐药后也要通过二次组织活检了解患者基因状态，并以此为依据进行下一步的精准治疗决策。相信在未来肺癌全程化管理中，耐药检测将被提到一个重要的位置。对于EGFR突变非小细胞肺癌，不仅要关注患者耐药后的EGFR通路内耐药机制，也要关注旁路激活，针对旁路激活靶点的药物研发将成为未来的探索热点。我相信会看到越来越多针对于此的研究，希望这些探索可以取得很好的结果，帮助这些肺癌患者得到更好的获益，获得更长的生存时间。
MCC号TML22111680有效期2023-11-18，资料过期，视同作废。
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排版编辑：Lillian
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