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乳腺癌内分泌治疗发展史：CDK4/6抑制剂的应用探索

2022年11月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来乳腺癌内分泌治疗领域进展迅速，很多新型药物相继出现，其中就包括了可以逆转和延迟内分泌耐药的CDK4/6抑制剂。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗正逐渐改变激素受体阳性乳腺癌的治疗模式。

不过与此同时，CDK4/6抑制剂的应用目前也面临着许多的困惑。对于在辅助内分泌治疗期间或辅助内分泌治疗完成后很快出现复发的患者，当前普遍的共识是将CDK4/6抑制剂加入一线用药方案，因为如果内分泌单药治疗的话，患者的PFS可能就只有10-16个月。初诊转移性乳腺癌或在完成辅助内分泌治疗数年后复发的患者，CDK4/6抑制剂是否可作为一线治疗方案目前还仍有待进一步探索。尽管这部分患者在内分泌单药治疗下就能取得不错的效果，尤其是对于仅骨转移的患者，但是这些患者如果加用CDK4/6抑制剂可能会取得更好的疗效。

根据相关研究中一线治疗比二线治疗带来的更为显著的PFS获益，以及CDK4/6抑制剂为患者总体生存带来改善的最新数据，目前我们更加倾向于CDK4/6抑制剂用于HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者的一线治疗。但是，目前CDK4/6抑制剂在治疗中的序贯方案为治疗带来的影响仍然值得进一步探索。

是否所有HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者都能从CDK4/6抑制剂治疗中获益？

需要指出的是，目前仍然缺乏有效的生物标志物帮助我们判断哪些人群能够从CDK4/6抑制剂治疗中获益。目前唯一能够用于验证疗效的生物标志物是雌激素受体的表达。由于CDK4/6抑制剂用于一线治疗的多项关键Ⅲ期临床研究的结果表明，联合治疗下患者的PFS获益几乎都出现翻倍，且不同亚组患者均能观察到获益（包括仅骨转移的患者）。因此，目前推荐起始联合方案采用内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂。此外，老年患者似乎也同样能够从CDK4/6抑制剂治疗中获益，不过老年乳腺癌患者接受CDK4/6抑制剂治疗更有可能出现不可接受的毒性。

内分泌治疗的最佳药物是哪种？

对于AI辅助治疗期间未复发的患者而言，其晚期一线治疗通常为AI联合方案，而二线治疗通常会选择氟维司群。尽管CDK4/6抑制剂联合非甾体类AI治疗的多项关键Ⅲ期临床研究均为一线治疗研究，但探索氟维司群是否需联合CDK4/6抑制剂治疗的相关研究中纳入了HR+/HER2-转移性乳腺癌的一线治疗患者。研究结果显示，无论是首发转移性乳腺癌的患者还是新辅助/辅助内分泌治疗后一年以上复发的患者，联合治疗方案为患者的PFS和OS均带来显著的改善。与其他CDK4/6抑制剂一线治疗的临床试验相比，氟维司群联合CDK4/6抑制剂方案相较非甾体类AI治疗的PFS绝对获益似乎要更高。但是，试验结果的比较需谨慎解读并且需随机对照研究进一步验证。

CDK4/6抑制剂治疗进展后应采取何种手段进行治疗？

另外一个尚未解答的主要问题是一线CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者二线治疗策略应如何选择？最佳的序贯策略应如何考虑？截至目前为止，尚缺乏前瞻性数据支持一线CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者继续使用CDK4/6抑制剂，包括既往接受CDK4/6抑制剂方案的患者是否可以接受CDK4/6抑制剂单药治疗。与此类似的是，目前也尚不清楚CDK4/6抑制剂是否会改变肿瘤的生物学特征，并且是否会对其他的靶向治疗造成影响（如在CDK4/6抑制剂之前获得FDA批准的mTOR抑制剂依维莫司在CDK4/6抑制剂之后应用是否受到影响）。尽管目前已有的相关研究的证据表明，总体而言进展后治疗拥有相类似的疗效。但是我们相信，这很可能要取决于具体的情况，比如疗效可能取决于疾病进展是由于内分泌治疗耐药，还是CDK4/6抑制剂耐药，还是两者共同造成。

此外，对一种靶向治疗耐药可能造成对另外一种靶向治疗的交叉耐药。例如，基于SOLAR-1研究，α特异性PI3K抑制剂获批联合内分泌治疗用于PIK3CA突变的HR+/HER2-转移性乳腺癌的治疗，但是该试验中较少患者先前曾接受过CDK4/6抑制剂治疗。初步的转化研究工作表明，暴露于CDK4/6抑制剂的肿瘤细胞可能会获得PTEN丢失，因而造成对PI3K抑制剂的交叉耐药，表现出先前接受CDK4/6抑制剂暴露会影响患者对后续治疗的响应。同样的，FGFR1扩增能介导对多种靶向抑制剂的广谱耐药，包括对CDK4/6抑制剂以及对PI3K抑制剂的耐药，但会保留对mTOR抑制剂的敏感性。多项基于生物标志物的临床研究正在试图解答这些重要的问题，并将带来CDK4/6抑制剂治疗后二线及以上最佳序贯策略的思路。

CDK4/6抑制剂可能的耐药机制？

除了生存数据外，CDK4/6抑制剂领域的另外一项进展是对其耐药机制的深入了解。CDK4/6抑制剂是靶向周期蛋白依赖性激酶的小分子，而周期蛋白依赖性激酶在调节细胞周期和癌症进展中发挥着重要的作用。细胞周期是一系列高度受控的事件，包括细胞从阻留状态（G0）进入DNA合成前期G1）、DNA合成期（S）、DNA合成后期（G2）和细胞分裂期。周期蛋白依赖性激酶4/6通过调节视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的磷酸化状态，继而释放转录因子（E2F）促使细胞不受控制的生长，并最终导致肿瘤的持续进展。

实验室相关研究表明了CDK4/6抑制剂耐药的一些可能原因，如Rb的缺失。但这可能并不是患者中常见的CDK4/6抑制剂的耐药机制。对临床试验受试者组织和血液中的ctDNA进行二代测序分析，结果显示许多出现耐药的患者并没有出现明显的基因组改变。不过，其中三分之一基线细胞周期蛋白cyclin E过表达的病例与治疗耐药有关。细胞周期蛋白cyclin E能直接激活cyclin CDK2，从而绕过CDK4/6抑制剂的作用。CDK2处于细胞周期的下游，因此该过程代表着其中一种逃逸机制，cyclin E结合并激活了CDK2。

还有一些研究观察到其他一些基因异常，包括成纤维细胞生长因子受体的激活或扩增等等。但是这并不能解释所有临床耐药情况，目前仍然还有许多需要我们去探索的。目前这些数据还不足以支撑我们对患者是否应接受CDK4/6抑制剂治疗进行筛选。

MCC号KIS2211271有效期2023-11-03，资料过期，视同作废。

参考文献

[1] Laura Spring et al. Cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors for hormone receptor-positive breast cancer: past, present, and future. THE LANCET. DOI: 10.1016/s0140-6736(20)30165-3

责任编辑： Hedy
排版编辑：Winnie

2022年11月21日

李朝强

万荣县人民医院 | 乳腺外科

目前推荐起始联合方案采用内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂。

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李朝强

万荣县人民医院 | 乳腺外科

目前仍然缺乏有效的生物标志物帮助我们判断哪些人群能够从CDK4/6抑制剂治疗中获益。

2022年11月21日

李朝强

万荣县人民医院 | 乳腺外科

目前CDK4/6抑制剂在治疗中的序贯方案为治疗带来的影响仍然值得进一步探索。