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转移性乳腺癌内分泌治疗的诊断、治疗策略变迁

2022年11月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

19世纪末，临床医生George Beatson证实，切除卵巢可改善年轻晚期乳腺癌患者的生存预后。半个多世纪后，科学家们发现了雌激素受体（ER）的作用机制，并揭示了雌激素在乳腺癌发生发展过程中的重要影响。随着对晚期乳腺癌病理生理机制探索的不断深入，目前科学家们已经证实，激素受体阳性乳腺癌由雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR）表达驱动产生，而内分泌治疗是这类患者治疗的重要基础。此外，临床研究也发现了乳腺癌中越来越多的治疗靶点，相应靶向药物（如mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂、HDAC抑制剂、PI3K抑制剂）的应用有望在内分泌治疗的基础上进一步改善晚期乳腺癌患者预后。

相关统计数据显示，2020年全球约有220万新发乳腺癌病例，其中转移性乳腺癌病例约占5%~10%；20%~30%的乳腺癌病例按照预测可能会出现复发转移。由于转移性乳腺癌较难治愈，因此临床医生应与患者积极沟通制定治疗决策，并最大程度地提高患者的生存质量以及生存时间。

针对激素受体状态重新进行评估：针对转移性乳腺癌患者，临床医师有必要在初次诊断以及复发诊断时明确其激素受体状态，这对于治疗方案以及治疗疗程的选择具有关键性决定作用。值得一提的是，在高达20%的乳腺癌患者中我们可以观察到，其原发肿瘤灶以及转移灶之间的激素受体表达状态并不一致，这也进一步提示确认患者激素受体状态的重要性。目前绝大多数乳腺癌临床诊疗指南也均强烈建议，在转移性乳腺癌患者一线治疗开始之前，我们需对其转移性疾病进行病理学诊断。

对内脏危象进行评估：除明确激素受体状态外，针对转移性乳腺癌的治疗我们还需评估患者的临床症状以及肿瘤负荷。通常而言，转移性激素受体阳性乳腺癌患者将接受内分泌治疗，而化疗则被保留用于后线治疗选择。但是，对于疾病负荷较大的患者（如内脏危象患者，即疾病负荷或转移灶占位显著影响器官功能，包括淋巴管性肺转移、骨髓替代、癌性脑膜炎以及显著肝转移等），前线可能需要接受化疗才能使病灶快速缓解。

判断内分泌治疗耐药可能性：最后，在制定治疗决策前还需考虑患者接受内分泌治疗与复发之间的时间间隔。通常而言，在辅助内分泌治疗期间或完成辅助内分泌治疗后1年内发生转移的患者，需谨慎考虑是否应开始内分泌治疗。这部分患者可能会表现出内分泌治疗耐药，因此在其初始治疗过程中或许应采用替代方案恢复其肿瘤灶对内分泌治疗的敏感性。不过，也有相关最新证据表明，这部分患者采用内分泌治疗或许仍然能获益。

转移性乳腺癌患者的一线治疗决策

需要指出的是，由于目前尚缺乏内分泌治疗（±靶向药物）联合化疗可改善HR+/HER2-转移性乳腺癌患者总生存的证据，因此临床上并不推荐该种联合治疗策略。对于未伴有内脏危象的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者而言，内分泌治疗仍然是其基石性的治疗手段。就过去而言，内分泌治疗的药物作用机制主要涉及两方面：

消耗雌激素配体：如针对绝经后女性的芳香化酶抑制剂（AIs）治疗，或针对绝经前女性的卵巢功能抑制；
靶向ER信号通路：如选择性ER调节剂或拮抗剂。

截至目前，多项研究在绝经后转移性乳腺癌患者中比较了AI类药物与雌激素调节剂的疗效差异。总体而言，AI类药物相对于雌激素调节剂提高了患者的无进展生存期（PFS），但是并未显示出总生存（OS）显著获益。此外，相关研究还表明，不同的AI类药物疗效相似，或许可在一线治疗中可以相互替代使用。但是，在内分泌治疗中患者可能发生获得性耐药，因此积极探索新型联合治疗策略就显得十分必要。

CDK4/6抑制剂面世带来的影响

在CDK4/6抑制剂面世前，HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的中位生存时间约为16~26个月。而CDK4/6抑制剂的面世显著改变了这部分转移性乳腺癌患者的生存格局，这部分患者的PFS和OS均得到显著提高。

基于多项关键性试验的结果，目前CDK4/6抑制剂已经在多个国家转移性乳腺癌患者的治疗中获批并扩大适应症范围。总体而言，CDK4/6抑制剂为HR+/HER2-转移性乳腺癌患者带来的可观PFS和OS获益进一步支持其在一线治疗中的应用。不仅如此，可靠的安全性特征也使得CDK4/6抑制剂成为内分泌治疗之外HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的优选治疗药物。

值得一提的是，尽管目前有充足的循证医学证据支持未伴有内脏危象的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者可以应用CDK4/6抑制剂进行治疗，但是为了确保治疗的耐受性和安全性，部分患者在接受CDK4/6抑制剂治疗前也需进行充分考量。通常而言，对于体能状况较差、基线中性粒细胞减少、年龄＞75岁的患者而言，单药AI类药物或单药ER拮抗剂也是合理的一线治疗选择。

总体而言，对于HR+/HER2-转移性乳腺癌患者而言，内分泌治疗仍然是最重要的治疗方式之一，而新型靶向药物的面世使得“内分泌+”策略让患者的生存获益水平进一步提高。CDK4/6抑制剂可观的疗效以及耐受性特征，使得其成为非内脏危象HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的优选治疗药物。此外，临床有效治疗的前体是精准诊断，而基因测序技术的广泛应用改变了转移性乳腺癌的诊断现状（目前针对如PIK3CA突变等的常规检测为其他靶向联合治疗的选择提供了可能）。此外，针对内分泌治疗联合不同靶向药物，甚至是内分泌治疗联合免疫治疗的持续探索，也将为HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的治疗带来全新的希望。

MCC号KIS2211269有效期2023-11-03，资料过期，视同作废。

注：Ribociclib乳腺癌适应症尚未在中国大陆获批。本资料目的在于提供疾病领域的相关知识、提高疾病认知的水平、非广告用途。本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

参考文献

[1] Manohar PM, Davidson NE. Updates in endocrine therapy for metastatic breast cancer. Cancer Biol Med. 2021 Oct 5;19(2):202–12. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2021.0255. Epub ahead of print. PMID: 34609096; PMCID: PMC8832960.

责任编辑：Hedy
排版编辑：Raffle