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强强联合，有的放矢 ——免疫治疗联合放疗在局部晚期宫颈癌的研究探索

2022年11月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，高居中国妇科肿瘤年新发病例首位，中国年新发病例数10.97万，年死亡病例数5.90万^[1]。局晚期宫颈癌（LACC）占比约50%，5年总生存率仅为约50%-60%（IB3期约80%，IIB期约58%，IIIA期约35%，IIIB期约30%，IVA期仅约16%）^{[2, 3]}。NCCN指南推荐FIGO分期为ⅠB3、ⅡA2、ⅡB、III及IVA期的局晚期宫颈癌均以同步放化疗（CCRT）作为首选标准治疗^[4]。局部晚期宫颈癌患者在接受同步放化疗后仍有相当一部分患者发生复发转移，特别是伴高危因素（如盆壁受侵、淋巴转移等）的LACC患者，如何提高这部分患者的生存是妇瘤专家密切关注的问题。目前有同步放化疗后巩固治疗的探索，但几项III期研究结果尚存争议（OUTBACK研究和LUFT研究结果阴性）。近年来，免疫治疗成为国内外学者研究的热点，本文将围绕放疗联合免疫治疗在LACC的应用展开阐述。

本期特邀专家—安菊生教授

安菊生

副主任医师、硕士生导师

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院
国家癌症中心国家肿瘤质控中心宫颈癌质控专家委员会委员
中国抗癌协会近距离放射治疗专业委员会委员
CSCO妇科肿瘤专家委员会委员
北京医学奖励基金会妇瘤专业委员会常委
全民健康素养促进分会青委会副主委
北京医学会妇科肿瘤学会青年委员
北京医师协会妇科分会青年委员
北京医学会放射肿瘤治疗学分会泛京津冀妇科肿瘤多中心专业协作组委员
中国精准放疗实用指南编委会专家
《中华放射肿瘤杂志》、《中国临床案例成果数据库》、《癌症进展》审稿专家，JCO妇科肿瘤专刊（中文）青年编委

1. 放疗与免疫治疗联合的理论基础

放疗可通过直接诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡、调节肿瘤细胞表型、使肿瘤血管正常化及促进全身治疗药物的免疫细胞浸润和局部浸润，从而达到与免疫治疗的协同作用^[5]（图1）。

图1. 放疗联合免疫治疗的作用机制

摘自J Cancer. 2022 Feb 28;13(5):1480-1489.

① 放疗可促进HMGB-l、ADP和尿酸的释放，并通过刺激钙网蛋白转运到细胞表面，促进肿瘤细胞的免疫原性死亡；

② 放疗导致蛋白分解增加，诱导肿瘤细胞表面MHC-I蛋白的负载和表达增加，促进细胞毒性T细胞识别肿瘤相关抗原；

③ 放疗通过STING和cGAS通路促进细胞质DNA积累并诱导免疫激活；

④ 肿瘤死亡后释放的细胞碎片中DAMPs、TAA和炎性细胞因子激活抗原呈递细胞（如树突状细胞），并将TAA呈递给淋巴结中的免疫细胞。多克隆TAA特异性细胞毒性T细胞被激活并杀死经照射的局部和远处肿瘤。据此，免疫治疗增强了这种反应，为放疗和免疫治疗相结合奠定了基础（图1）。

局部放疗可以激活免疫系统，触发免疫细胞攻击远离照射区域的肿瘤细胞（远隔效应）。临床上放疗本身很少产生远隔效应，免疫治疗可增强放疗的免疫诱导效应，增加远隔效应的发生。

2. 免疫治疗在宫颈癌的应用现状

免疫治疗在宫颈癌晚期一线和二线均取得突破。美国FDA批准帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）联合方案用于复发或转移性宫颈癌的一线治疗；基于RATIONALE-209研究数据，中国NMPA批准替雷利珠单抗用于经治局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤成人患者。目前国内外指南一致推荐免疫治疗用于复发或转移性宫颈癌一线及二线治疗^[6-9]，免疫治疗在局晚期宫颈癌的应用还在探索中。

图2. 国内外宫颈癌指南对于免疫治疗推荐

3. 放疗联合免疫治疗在LACC的临床探索

免疫检查点抑制剂联合CCRT治疗LACC成为近年来研究的热点。CALLA研究和KEYNOTE-A18研究是探索PD-1/L1抑制剂联合CCRT并序贯维持治疗用于LACC的随机对照III期临床试验。此外，也有探索在PD-1/L1抑制剂与CCRT联合之前添加免疫诱导治疗，随后进行免疫维持治疗的小型探索性研究（GOTIC和GY017研究）。

CALLA研究是一项随机、多中心、双盲、全球性III期临床试验，770名高危LACC患者按1:1分配，接受了度伐利尤单抗（1500 mg Q4W, PD-L1单抗）联合同步放化疗或安慰剂治疗联合同步放化疗，度伐利尤单抗或安慰剂持续24个周期或直到疾病进展。主要研究终点为PFS，次要研究终点是OS、ORR和安全性等。

图3. CALLA研究设计

2022年IGCS公布了该研究部分数据，在中位随访18.5m vs 18.4m期间，度伐利尤单抗+CCRT方案与CCRT相比，在主要研究终点PFS方面有获益提高，24个月PFS率65.9% vs 62.1%，但并没有达到统计学意义（HR=0.84，P=0.174）；次要研究终点ORR分别为82.6% vs 80.5%；另外，OS尚未达到统计学差异（HR=0.78，P=0.156）；两组的安全性和耐受性一致，TRAE分别为90.9% vs 87.8%, ≥3级AE分别为41.6% vs 43.2%^[10]。基于现有的亚组分析尚不能确认免疫联合同步放化疗治疗中获益的具体亚组人群。

图4. CALLA研究主要研究终点PFS

图5. CALLA研究PFS亚组分析

与此同时，帕博利珠单抗（PD-1单抗）同步放化疗+帕博利珠单抗单药维持治疗高危LACC的III期KEYNOTE-A18研究正在进行中，期待这一PD-1单抗研究结果的公布为后续临床研究提供更有意义的指导。

图6. Keynote-A18研究设计

此外，还有研究者进行了放疗与免疫治疗联合的小样本临床探索，显示了初步疗效。NiCOL研究报道了Nivolumab（PD-1单抗）联合CCRT，之后Nivolumab维持治疗用于IB3-IVA宫颈癌的I期研究（16例），ORR为93.8%，一年PFS率为81.2%^[11]。而GOTIC-018报道了Nivolumab与CCRT用于LACC安全性的I期研究^[12]。队列A为免疫同步放化疗+免疫维持（n=15）；队列B为免疫诱导+免疫同步放化疗+免疫维持（n=15）。两组ORR均为100%。

图7. GOTIC-018研究设计

NRG GY-17研究探索了高危LACC患者同步放化疗联合Atezolizumab（PD-L1单抗）不同时机给药的疗效^[13]。40名患者随机分为两组，A组为免疫诱导+免疫同步放化疗（n=19）；B组为免疫同步放化疗（n=17）。中位随访20个月，Atezolizumab作为放化疗前诱导治疗可获得更好的肿瘤缓解率（CR%：45% vs 27%；CR＋PR%：82% vs 36%）。

图8. GY-17研究设计

免疫治疗为提高LACC的治疗获益带来很多期待，但免疫与CCRT的最佳组合模式仍在探索中，目前研究中的组合模式主要有三种：免疫+同步放化疗、免疫同步放化疗+免疫维持、免疫诱导+免疫同步放化疗±免疫维持。免疫联合CCRT可能有两大方向最为值得探索，一是如何精准筛选出LACC高危人群进行免疫强化治疗，以及哪些人群更可能从免疫治疗中获益；二是关于联合方案中免疫治疗使用的时机和时长，是与CCRT同步使用，还是在CCRT前就添加上免疫诱导，以及后续免疫维持与否？接受免疫治疗合理的周期数是在总共使用一年，还是应该持续使用两年？这都值得进一步研究探索以及临床经验的总结来获得指导临床实践的医学证据。

图9. 免疫与同步放化疗联合探索模式

综上，同步放化疗是局晚期宫颈癌患者的首选标准治疗方案，但中晚期宫颈癌中伴有淋巴结转移或者肿瘤局部浸润的患者仍有较高的复发转移风险。免疫治疗在宫颈癌晚期二线和晚期一线治疗取得诸多进展，已发现放疗与免疫联合具有协同增效的作用。期待免疫治疗与放疗在局晚期宫颈癌患者更优的联合方式的探索，给患者带来更多的临床获益。

参考文献

1. 2020 GLOBOCAN China.
2. Zhang H, Kong W, et al. Front Oncol. 2022 Jul 6; 12: 940807.
3. Matsuo K, Machida H, et al. Gynecol Oncol 2019 Jan;152(1):87-93.
4. NCCN临床实践指南：宫颈癌（2021.V1）.
5. J Cancer. 2022 Feb 28;13(5):1480-1489.
6. NCCN Guidelines Cervical Cancer Version 1. 2022.
7. 妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南（2021年版）.
8. 子宫颈癌诊断与治疗指南（2021年版）.
9. CSCO宫颈癌诊疗指南（2022年版）.
10. 2022 IGCS O001.
11. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 5534).
12. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 5529).
13. Jyoti Mayadev，et al，2022SGO.

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-Pinky