2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会，于2022年11月5日开始，以“CSCO年会学术周”的形式呈现，并于11月5日上午召开全体大会。近年来，围手术期免疫治疗是早期NSCLC的重要研究课题，全球多项临床研究围绕这一议题展开探索。其中，IMpower010研究是全球首个取得突破性进展的辅助免疫治疗临床研究，成为辅助治疗领域新的治疗标准。在2022年CSCO年会的全体大会上，王洁教授带来“IMpower010: 在IB-IIIA期可切除NSCLC患者辅助化疗后对比阿替利珠单抗与最佳支持治疗的3期全球研究的主要结果、复发部位和后续治疗分析”的口头报告，备受与会者关注。大会期间，【肿瘤资讯】特别邀请到王洁教授，诠释最新结果，启迪思路，并就更新数据对临床实践的指导意义展开分析。
中国医学科学院肿瘤医院内科主任
主任医师，协和医学院长聘教授，博士生导师
2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者
国家〃杰出青年〃基金获得者
教育部创新团队带头人
第七届中国青年女科学家奖获得者
入选国家百千万人才工程并获有突出贡献中青年专家称号
中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会候选主任委员
中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
北京医学会肿瘤分会副主任委员
北京慢性病防治与健康教育研究会副会长
近年来，免疫治疗在围手术期治疗的探索研究成为临床热点。基于IMpower010研究结果，免疫辅助时代正式开启。在本次的CSCO年会的全体大会上，由您带来的一项口头汇报，发布了IMpower010研究多项最新数据，包括主要研究结果、复发部位和后续治疗分析。首先，请您为我们诠释此次IMpower010研究公布的研究结果？
王洁教授：15年前，以铂类为基础的辅助化疗改变了完全切除术后早期NSCLC（IB-IIIA期）的标准治疗。然而，与观察组相比，辅助化疗后， 5年OS率仅改善4%-5%。奥希替尼为携带EGFR敏感突变的肿瘤患者带来了显著的DFS获益，但对于其他NSCLC患者，改善辅助治疗的疗效仍有迫切的未被满足的需求。IMpower010研究在完全切除的NSCLC患者中评估了辅助化疗后使用阿替利珠单抗辅助治疗对比最佳支持治疗(BSC)的疗效和安全性。在本次CSCO大会上，我的口头报告介绍了IMpower010研究的主要结果、治疗进展的疾病复发部位和复发后治疗的内容。
IMpower010研究入组了完全切除的IB-IIIA期NSCLC，患者在接受了1-4个周期的含铂辅助化疗后，1:1随机分配接受阿替利珠单抗或BSC治疗。主要研究终点为研究者评估的DFS层级检验：统计设定最先分析PD-L1 TC≥1%的Ⅱ～ⅢA期患者的DFS；如果取得阳性结果，再分析所有随机化Ⅱ～ⅢA期患者的DFS；如果也取得阳性结果，接下来分析ITT人群（所有随机化的ⅠB～ⅢA期患者）；如果再次取得阳性结果，才开始分析ITT人群的OS。次要研究终点包括ITT人群的OS，PD-L1 TC≥50%(SP263) 患者的DFS以及患者的3年和5年DFS率。研究共纳入1005例患者，其中IB期患者占比较低，为12.2%，接近55%的患者PD-L1 TC≥1%(SP263)。从基线资料来看，阿替利珠单抗组和BSC组的基线特征均衡。
IMpower010研究达到主要终点。在PD-L1 TC≥1% II-IIIA期患者中，中位随访32.8个月的数据显示，阿替利珠单抗组对比BSC组，mDFS显著延长，分别为尚未达到 vs 35.3个月（DFS HR 0.66；95%CI：0.50, 0.88)。值得一提的是，从两组的DFS曲线来看，从随访之初就观察到阿替利珠单抗组相比于BSC组表现出显著的 DFS获益。所有随机化II-IIIA人群亚组分析也显示出在包括年龄、性别、人种、ECOG评分、组织学类型、疾病分期、PD-L1阳性表达及淋巴结状态等各关键亚组中阿替利珠单抗组DFS均更优，尤其是在PD-L1 TC≥50%患者中观察到最大程度的DFS获益（HR 0.43; 95%CI: 0.27, 0.68）。在所有随机化II-IIIA期患者和ITT IB-IIIA期患者中，DFS分析观察到一致的结果。基于IMpower010研究结果，目前阿替利珠单抗已经获得NCCN、ASCO和CSCO等国际、国内权威指南推荐，用于PD-L1 染色阳性（肿瘤细胞染色≥1%）经手术切除、以铂类为基础化疗之后的Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗。2021年10月15日，美国食品药品管理局（FDA）批准阿替利珠单抗用于≥ 1%肿瘤细胞（TC）PD-L1表达阳性（经FDA获批的检测），接受手术切除和铂类为基础化疗之后的Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗。2022年3月16日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了阿替利珠单抗单药用于检测评估为≥1% TC PD-L1 染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗。
复发模式分析显示，在PD-L1 TC≥1% II-IIIA期患者中，阿替利珠单抗组和BSC组复发率分别为29.4%（73/248）和44.7%（102/228）；在所有随机化II-IIIA期患者中，两组复发率分别为33.3%（147/442）和43.0%（189/440）；在ITT IB-IIIA期患者中，两组复发率分别为30.8%（156/507）和40.8%（203/498）。根据复发部位进行分析，在ITT IB-IIIA期患者中，并未观察到阿替利珠单抗组和BSC组的复发部位存在明显差异；在PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期患者和所有随机化II-IIIA期患者的复发部位总体模式与ITT IB-IIIA期患者一致。从上可知，BSC组的复发率高于阿替利珠单抗组。进一步评估两组从随机化至任何复发的中位时间，在PD-L1≥1%的II-IIIA期患者中，阿替利珠单抗组的至复发时间优于BSC组，分别为17.6个月和10.7个月。
另一个备受关注的是OS结果，目前OS数据尚未成熟，第一次预设的OS期中分析显示，在PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期患者中观察到了阿替利珠单抗组对比BSC组有OS获益趋势(OS HR, 0.71 [95% CI: 0.49, 1.03]) ，阿替利珠单抗组3年OS率为82.1%，5年OS率达76.8%。尤其是在不包含EGFR/ALK阳性的PD-L1 TC≥50% II-IIIA期患者中获益趋势更明显(OS HR 0.42；95% CI: 0.23, 0.78) ，阿替利珠单抗组3年OS率为89.1%，5年OS率达84.8%。接下来，IMpower010研究还将继续进行最终DFS分析及OS进一步的随访和分析。
最后，安全性分析显示，阿替利珠单抗的安全性特征与阿替利珠单抗单药治疗的既往经验一致，并未观察到新的安全性信号。
总体而言，基于IMpower010的数据，目前，阿替利珠单抗已经在包括中国和美国在内的多个国家获批用于≥1% TC PD-L1 染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期NSCLC患者辅助治疗，成为这类患者新的治疗标准。
从刚才的解读中，我们了解到本次CSCO大会上，IMpower010研究更新了复发模式这一重要数据，同时详细介绍了DFS和OS等重要终点数据。具体回归到临床层面，这一更新研究结果对我们的临床实践有何启示？
王洁教授：首先，从IMpower010研究主要研究终点DFS来看，在PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期患者中，阿替利珠单抗组和BSC组的DFS曲线明显分开，阿替利珠单抗组的3年DFS率达到60%，5年OS率为76.8%，同时我们看到在PD-L1≥50%的患者中，阿替利珠单抗的疗效更为突出，5年OS率达到84.8%。这就意味着在阿替利珠单抗组中，大多数患者有机会通过辅助免疫治疗实现治愈，为患者接受阿替利珠单抗辅助治疗增加了信心。
第二，从随机化至复发的中位时间来看，在PD-L1≥1%的II-IIIA期患者中，阿替利珠单抗组的至复发时间优于BSC组。这一探索性分析提示，对于II-IIIA期完全性切除术术后完成了辅助化疗的患者，再继续阿替利珠单抗辅助免疫治疗能够延缓疾病至复发时间，让患者在术后获得更长时间的相对高质量的生活。
对于已经复发的患者，临床上非常关注的问题是后续的治疗模式。本研究阿替利珠单抗组和BSC组患者，在疾病复发后接受的抗肿瘤治疗中，比例最高的都是化疗，分别为54.8%和46.1%。值得注意的是，BSC组中有更高比例的患者（35.3%）后续接受了免疫治疗，而阿替利珠单抗组仅有11%的患者在后续治疗中接受了免疫治疗。对于阿替利珠单抗组患者在疾病复发后再次接受免疫治疗的疗效如何，值得关注。伴随着免疫治疗在早期患者中应用的推广，免疫治疗再挑战将会成为临床上一个重要关注的课题。今后，期待在IMpower010研究进一步的随访中，就这一议题进行探索。
最后，回归备受关注的OS话题。毫无疑问， IMpower010研究中，阿替利珠单抗组患者的DFS获益最终有望转化为OS获益，为临床上开展阿替利珠单抗辅助免疫治疗提供有力的佐证。OS的获益也启示我们，患者在辅助治疗阶段接受阿替利珠单抗治疗，实现了高品质、长生存的双重目标。
综合本次CSCO大会上，对IMpower010研究结果更深层次的解读，我们更为明确：阿替利珠单抗辅助免疫治疗可以显著延长DFS，有望改善OS，且药物安全耐受，应推荐作为PD-L1≥1%的II-IIIA期NSCLC患者在完成切除和辅助化疗后的标准治疗。
近年来，伴随着靶向和免疫治疗在围手术期患者中的获批应用，精准治疗在早期患者正式落地。我们也了解到，在围手术期治疗领域，您牵头了很多开创性的工作。尤其是今年8月份，由高树庚教授和您牵头撰写的《围手术期NSCLC国际专家诊疗共识》发布，为围手术期治疗的开展带来了重要参考依据。请您分享一下在围手术期治疗领域，目前有哪些重要的共识推荐？并结合您的临床经验分享对阿替利珠单抗辅助治疗的使用体会？
王洁教授：近年来，靶向治疗和免疫治疗在早期NSCLC围手术期领域开展了多项研究探索，这些研究结果也深刻影响了围手术期的管理模式。需要指出的是，接受围手术期治疗的这些患者，存在很大的异质性，临床上需要进行个体化、多学科综合管理。基于此，由中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会牵头，高树庚教授和我作为牵头人，撰写了《围手术期NSCLC国际专家诊疗共识》（以下简称共识），我们期望《共识》的发布，能够推动围手术期患者规范的管理。
在此次发布的《共识》中，专门就“NSCLC辅助免疫治疗”这一话题展开介绍并形成3点共识：第一，应给予患者含铂化疗（1类）；第二，推荐阿替利珠单抗用于R0切除的经含铂化疗后PD-L1≥1%的II-IIIA期NSCLC患者（1类）；第三，目前推荐术后辅助免疫治疗疗程为1年（2A类）。值得注意的是，虽然在辅助免疫治疗领域开展了多项免疫治疗相关临床研究，但是目前仅有IMpower010研究的结果真正开始应用于临床实践, 为术后患者的辅助治疗方案提供选择。
阿替利珠单抗是最早进入临床研究的PD-L1单抗之一，目前已经在肺癌领域获得了SCLC和NSCLC的多个适应症。从阿替利珠单抗在晚期肺癌患者中进行的临床研究的应用经验来看，患者对这个药物的整体耐受性较好，治疗过程中的依从性也较高。伴随着今年年初阿替利珠单抗辅助治疗在中国正式获批，对于PD-L1 ≥1%，完全性切除术后完成辅助化疗的II-IIIA期NSCLC患者，接受阿替利珠单抗辅助治疗将会成为临床常规。同时，临床上在开展辅助免疫治疗的过程中，建议遵循《共识》中的安全性管理推荐，关注患者治疗期间的安全性和生活质量，尽可能按照推荐的治疗周期完成全程治疗，实现最大生存获益。
1. IMpower010: 在IB-IIIA期可切除NSCLC患者辅助化疗后对比阿替利珠单抗与最佳支持治疗的3期全球研究的主要结果、复发部位和后续治疗分析。2022 CSCO年会。
2. Expert consensus on perioperative treatment for non-small cell lung cancer. Translation Lung Cancer Research, 2022.
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