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【2022 CSCO】CDE化药临床一部审评员唐凌博士：单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性的审评考量

2022年11月08日

整理：研值圈

来源：研值圈

单臂临床试验起初多应用于细胞毒性化疗药物的早期探索性研究，但由于单臂临床试验具有治疗更精准、疗效更突出、药物更快上市的三大特征，可以较好解决患者需求，因此单臂临床试验近年来备受关注。

11月6日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会进入第二天，迎来了令人高度关注、热点纷繁的CDE专场。会上，CDE唐凌审评员发表了题为“单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性的审评考量”的专题报告。【研值圈】现整理相关精粹，以飨读者。

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单臂试验（single arm trial，SAT）是指设计为开放，不设立平行对照组的一种临床试验。在抗肿瘤新药研发中，单臂临床试验最初常用于传统的细胞毒类抗肿瘤新药的早期探索性阶段。目前也有部分药物展现出较为突出的早期探索研究数据。然而晚期肿瘤患者生存时间短，临床亟待更有效的治疗药物。那么，能否基于突出的早期疗效数据，缩短抗肿瘤新药的获批上市时间，从而使患者更早获得新药呢？对此，《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》（以下简称“指导原则”）等政策应运而生，缩短了药品上市时间，使患者更早获得创新药物治疗。

单臂临床试验的开展现状

加速审批最初由美国FDA提出。美国1992年颁布《处方药申请者付费法（PDUFA)》包括了加速审批通路（Accelerated Approval Pathway）：对于治疗严重损害或危及生命的、对比现有疗法疗效优异的药物，可基于临床获益的替代终点加速审批，并于上市后继续研究确证其疗效。基于这个法案，1992~2021年，共有278项单臂临床试验被加速批准，60%是抗肿瘤药物。然而，其中28个批准被撤销，111个待转完全批准，只有139个批准转为完全批准。

在中国，自2020年版《药品注册管理办法》中明确了“附条件批准程序”以来，已有48个品种附条件批准上市，抗肿瘤药物占75%，但也仅有5个品种转为完全批准（转化率为10.41%）。因此，这也提示我们用单臂临床试验支持药物上市，能做！但需要合理地做，不是盲目地做！

单臂临床试验设计的适用性

单臂临床试验能让无药可治的患者尽早获得有效治疗的同时，也带来了临床获益的不确定性，如试验设计自身的局限性（缺乏对照）以及对药物探索欠充分等。因此，在《指导原则》中提到了以下6点适用性的情况：

研究人群无有效的治疗选择
试验药物作用机制明确
适应证历史疗效数据清晰
试验药物有效性突出
安全性风险可控
罕见肿瘤

但值得注意的是，每一种情况都不是充分条件，也不是必要条件。

对于单臂临床试验的审批考量

疗效是否突出

一定样本量、一定随访时间的早期结果疗效突出(ORR, DOR)

推荐剂量的合理性

2个/多个剂量的扩展比较

单臂试验设计的合理性

患者人群是否为复发/难治，是否无有效治疗；IRC章程是否合理；外部对照数据是否清晰；研究终点的定义是否合理（ORR, DOR,PFS）

患者例数是否满足安全性评估要求

对安全性的考量，指导原则中并没有提到具体的数字。但在《对单臂试验支持抗肿瘤药物上市策略的再思考》的文章中提到了300例的要求

是否有确证性研究计划

开展单臂临床试验的时机

创新药不确定性高

开展两个单臂临床试验，例如，奥希替尼的AURA & AURA2研究

已知现有治疗难治人群

例如，存在原发耐药突变

人群罕见，机制清晰，疗效突出，优势明显

在一线和二线治疗患者中共同开展单臂临床试验

例如，卡马替尼，MET exon14跳跃突变的晚期NSCLC，初治ORR 68%，DOR 12.6m；经治ORR 41%，DOR 9.7m

用单臂临床试验支持新药上市的条件

单臂临床试验最终是否可获得附条件批准上市取决于目标适应症人群在做出监管决策时可获得的治疗手段。在抗肿瘤治疗领域，单臂临床试验通常支持的是“附条件”批准。正如《指导原则》中提到的“治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的”。因此，抗肿瘤新药能否上市是基于药物研发和医疗实践格局的决策，取决于申请人的规划。单臂临床试验不是肿瘤药物批准上市的必选之路，也不一定是高效的捷径。

总结

总体而言，单臂临床试验是“难以”开展随机对照试验（RCT）时的一种选择。但它也只是一种选择，不是适合所有产品的路径，也不是所有抗肿瘤药物的必选项。因此在开展临床试验前，必须选择适合产品特征的试验设计。此外，对待单臂临床试验要有更谨慎的态度，要在早期对机制、剂量、安全性进行充分的考量，为患者及早提供稳健的、获益大于风险的药物。最后，单臂临床试验是完整的药物研发过程中的“中间站”，对于疗效突出的药物，我们要大胆且有谋略地开展单臂临床试验，就像攀岩要预判路线，做好规划，才能规避风险。

参考文献

注：本文根据第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会CDE化药临床一部审评员唐凌博士的《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性的审评考量》讲座进行整理，内容未经唐凌博士审核。

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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2022年11月10日

阚随随

安阳市肿瘤医院 | 肿瘤内科

对安全性的考量，指导原则中并没有提到具体的数字。但在《对单臂试验支持抗肿瘤药物上市策略的再思考》的文章中提到了300例的要