作为乳腺癌治疗领域的基石，化疗自始至终发挥着重要作用。无论靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在乳腺癌领域如何探索、发展，化疗仍不可或缺。但随着乳腺癌进入精准治疗时代，以及新冠疫情的反复冲击，化疗的优化与精准同样也成为当前临床实践所关注的热点。为此，本次2022年CSCO年会期间，【肿瘤资讯】特别邀请到中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授，针对当前晚期乳腺癌化疗的发展、给药方式优化以及安全性管理等话题深入探讨，分享经验。
专家简介
中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院院长助理、乳腺内科主任
浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员
长三角肿瘤专科联盟副会长
浙江省乳腺癌质控专家委员会主任委员
浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员、疼痛分会副主委
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委
浙江省免疫学会副理事长（肿瘤免疫与生物治疗专业委员会前任主委）
浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长
精准治疗时代，化疗药物的“守正创新”为HER2阳性晚期乳腺癌带来新可能
近年来，随着对乳腺癌分子亚型的认识，靶向药物的研发和临床应用，晚期乳腺癌患者根据亚型进行分类治疗是总体策略。其中，化疗仍然是不可或缺的治疗方法。口服长春瑞滨作为抗微管细胞毒药物的典范，不仅是晚期三阴性乳腺癌的标准治疗，同时在HER2阳性晚期乳腺癌领域也做了诸多探索，并取得了不错的成绩。2022 CSCO BC指南[1]I级推荐紫杉类治疗失败的晚期三阴性乳腺癌选择长春瑞滨单药或联合化疗方案，II级推荐HER2阳性晚期乳腺癌选择长春瑞滨联合曲妥珠单抗等治疗方案。
在长春瑞滨 vs 多西他赛联合曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的HERNATA研究[2]中，结果显示长春瑞滨组相对于多西他赛组的至治疗失败时间（TTF）显著更长（7.7个月 vs 5.6个月，HR = 0.50, 95% Cl, 0.38 to 0.64, P<0.0001），而至进展时间（TTP：15.3个月 vs 12.4个月）和总生存期（OS：38.8 个月 vs 35.7个月）相似。因此，对于HER2阳性晚期乳腺癌一线单靶治疗方案，长春瑞滨联合曲妥珠单抗也是可选方案，能够良好的平衡风险和临床获益，对于紫杉类不可耐受的患者，可将长春瑞滨作为优选方案。
图1. HERNATA研究中，TTP（A）、OS（B）和TTF（C）分析
除了一线单靶方案以外，VELVET研究[3]显示，长春瑞滨联合双靶抗HER2治疗缓解率高，总缓解率达74.2%，至疾病进展时间（TTP）达到14.9个月，无进展生存时间达到了14.3个月，有效延长了患者PFS。因此，在HER2阳性晚期乳腺癌患者双靶一线治疗方案中，不仅仅THP方案可作为标准治疗，长春瑞滨+HP方案也是优选之一。
图2.VELVET研究中，长春瑞滨联合HP双靶方案的PFS分析
另外，YOUNGBC-10研究[4]首次报告了吡咯替尼＋长春瑞滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌的真实世界数据。研究结果显示，全部患者的中位无进展生存为7.8个月，吡咯替尼二线治疗、至少三线治疗患者的中位无进展生存分别为12.0、6.4个月。吡咯替尼＋口服或静脉注射长春瑞滨的患者相比，中位无进展生存相似（7.8 vs 6.4个月，P=0.871）。结果表明，吡咯替尼＋长春瑞滨对HER2阳性晚期乳腺癌难治型患者有效、毒性可耐受，双口服药物能为临床及居家提供更为便捷的治疗方案。
图3.YOUNGBC-10研究中，长春瑞滨联合吡咯替尼的PFS分析（A）；口服组与静脉组的PFS分析（B）
“疫情”冲击下，口服化疗破解用药连续性困局
相对于静脉注射剂型，口服长春瑞滨因用药方便，住院时间少、不良事件发生率低、可维持患者生活质量等优点而受到广泛关注。在2020年公布的一项ESME-MBC真实世界研究[5]中，与静脉用药相比，口服长春瑞滨软胶囊单药或联合治疗在既往接受过治疗的晚期乳腺癌患者具有良好的疗效和耐受性，中位OS达到了40.9个月。基于中国人的研究数据[6]也表明与静脉应用长春瑞滨相比，口服长春瑞滨软胶囊具有相似的客观缓解率，其方便的给药方式、良好的生活质量以及经济性使其用途更加广泛。因此，口服长春瑞滨在晚期乳腺癌患者中具有重要地位，治疗活性高且安全可控，是疫情下保证患者生活质量和降低感染风险的良好治疗策略选择。
表1. 中国晚期乳腺癌患者中，口服/静脉注射长春瑞滨的疗效分析
无惧脱发困扰，助力患者重拾“高品质”生活
患者的生活质量提高和不良事件管理也是肿瘤治疗不可分割的一部分。脱发是化疗常见AE，紫杉醇等化疗药物的2级脱发发生率可达到34.0%[7]。由于脱发更受到女性患者关注，对其生活质量造成不良作用，从而影响到治疗依从性。在最新的中国年轻乳腺癌（YBCC）共识中，91%的专家认为年轻乳腺癌患者最担心的辅助化疗副作用是脱发[8]。长春瑞滨治疗相关脱发发生率较低，据NorBreast-231研究[7]和STUDY-304研究[9]数据显示，相比于紫杉醇和艾立布林，长春瑞滨治疗相关脱发率仅 0-2% ，且多为轻度脱发，避免了化疗所致脱发对患者社会交往中的不利影响，这对于提高乳腺癌患者治疗依从性和回归家庭、社会发挥着举足轻重的作用。
图4. 中国年轻乳腺癌（YBCC）共识投票
图5. NorBreast-231研究和STUDY-304研究中，不同药物的脱发发生率
专家点评
目前，晚期乳腺癌患者的5年生存率仅为20%，总体中位生存时间仅为2~3年[10]。长春瑞滨作为乳腺癌治疗的经典化疗药物，近期公布的口服长春瑞滨治疗中国晚期乳腺癌患者的真实世界研究数据[11]显示，在194例接受口服长春瑞滨（单药或联合方案）的患者中，74.2%患者之前接受过蒽环或紫杉类新辅助或辅助治疗，30.4%接受过超过3线治疗，中位随访17个月后，ORR为27.3%，临床获益率（CBR）为60.8%，中位PFS 为6.2个月，其中接受长春瑞滨作为一线治疗患者的中位PFS长达9.5个月，疗效数据和既往临床试验数据高度一致。该中国真实世界研究证实了口服长春瑞滨治疗晚期乳腺癌有效，毒性可接受。
基于真实世界研究和临床试验的数据，有力证实了口服长春瑞滨良好的疗效和安全性，尤其是对于紫杉醇耐药后的HER2阳性晚期乳腺癌，口服长春瑞滨无疑提供了新的选择。同时，由于口服长春瑞滨还兼具治疗便捷性，降低住院时间，避免脱发困扰，保证患者生活质量，更好地保持患者的自身形象和社会角色等优点。因此，口服长春瑞滨在晚期患者的治疗中具有不可比拟的优势，相信随着长春瑞滨等口服化疗药物不断发展，中国乳腺癌患者将迎来更多的口服治疗方案，实现更为高效、安全、便捷的治疗。
[1] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤协会(CSCO)乳腺癌诊疗指南 2022.
[2] Andersson M, Lidbrink E, Bjerre K, et al. Phase III randomized study comparing docetaxel plus trastuzumab with vinorelbine plus trastuzumab as first-line therapy of metastatic or locally advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: the HERNATA study. J Clin Oncol. 2011 Jan 20;29(3):264-71.
[3] Perez EA, López-Vega JM, Petit T, et al. Safety and efficacy of vinorelbine in combination with pertuzumab and trastuzumab for first-line treatment of patients with HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer: VELVET Cohort 1 final results. Breast Cancer Res. 2016 Dec 13;18(1):126.
[4] Li Y, Qiu Y, Li H, et al. Pyrotinib Combined With Vinorelbine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: A Multicenter Retrospective Study. Front Oncol. 2021 Apr 20;11:664429.
[5] Pierre Heudel , Suzette Delaloge, Damien Parent, et al. Real-world Evaluation of Oral Vinorelbine in the Treatment of Metastatic Breast Cancer: An ESME-MBC Study. Anticancer Res,2020 Jul 40(7):3905-3913.
[6] Huang L, Wang X, Zhou L, et al. Oral vinorelbine versus intravenous vinorelbine, in combination with epirubicin as first-line chemotherapy in Chinese patients with metastatic breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2020 Jan;85(1):205-15.
[7] Aapro M, et al. Randomized phase II study evaluating weekly oral vinorelbine versus weekly paclitaxel in estrogen receptor-positive, HER2-negative patients with advanced breast cancer (NorBreast-231 trial）. Breast. 2019;45:7-14.
[8] 中国年轻乳腺癌（YBCC）诊疗专家共识. 2022.
[9] Yuan P, Hu X, Sun T, et al. Eribulin mesilate versus vinorelbine in women with locally recurrent or metastatic breast cancer: A randomised clinical trial. Eur J Cancer. 2019 May;112:57-65.
[10] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42(10):781-797.
[11] Huang J, et al. A Real-World Study on Oral Vinorelbine for the Treatment of Metastatic Breast Cancer. Oncologie. 2022;24(1):131-145.
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