中国和欧洲慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者生物学和临床特征表现出严重的异质性。然而，中国CLL患者中与年龄相关的临床特征及风险评估尚不明确。为了优化CLL患者的风险分层，本文介绍了一种新的风险评分模型PR-SCORE和HBG-SCORE，分别用于预测青年和老年CLL患者的预后。这种新的预后评分系统在评估CLL患者的总体生存期和无进展生存期方面优于CLL-IPI和Binet分期系统，进一步强调了对不同年龄段的CLL患者风险评估需要精细化，从而帮助CLL患者的个体化诊断和治疗。
研究背景
CLL是西方国家最常见的成人白血病，以外周血、骨髓、脾和淋巴结中成熟B淋巴细胞的增殖和聚集为特征。随着对CLL认识的增加，CLL患者的诊断和治疗飞速发展。目前CLL诊断是基于外周血细胞计数、血涂片及流式细胞仪免疫表型分析。Rai和Binet分期系统通常用于判断CLL患者是否需要启动治疗，但其预测远期预后能力较差。IGHV体细胞突变状态、Zeta相关蛋白70表达及CD38表达等分子预后标志物对CLL的预后有一定的预测作用。在新的分子靶向药物到来之前，CLL患者通常接受化学免疫治疗方案。年轻CLL患者通常接受高强度的化疗免疫治疗，包括氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗方案或苯达莫司汀和利妥昔单抗方案。然而，老年患者由于对化学免疫治疗耐受性差而接受低强度化学免疫治疗。新型分子靶向药物包括伊布替尼、duvelisib、维奈克拉、阿可替尼和idelalisib为CLL患者提供了更多的选择。
CLL发病率随着年龄的增长而不断增加，美国CLL发病年龄中位数为67岁至72岁。随着生活质量的提高和先进的医疗技术，早期症状明显的年轻CLL患者的发病比例正在增加。然而，年轻CLL患者与老年CLL患者在多个方面存在不同。尽管高龄是各种癌症的重要风险因素，但高龄与CLL之间的关系仍不清楚。
东亚和西方国家CLL患者的流行病学特征具有显著异质性，东亚国家年龄调整后的CLL患者发病率在每100,000人中有0.3至0.4人之间，比欧洲CLL患者低10倍，此外，亚洲CLL患者发病年龄更早。中国CLL患者的确诊年龄中位年龄为58-62岁，本研究纳入的中国CLL患者中位年龄为63岁。此外，本研究还揭示了中国和西方国家年轻CLL患者不同的生存状况。然而，中国CLL患者的发病年龄与其他临床特征之间的关系仍不明确。因此，本研究旨在分析年轻(<60岁)和老年(60岁)CLL患者的不同临床特征和预后因素，同时构建了不同的预后模型。其中，PR-Score用于预测年轻CLL患者的预后，HBG-Score用于预测老年CLL患者的预后。新的评分系统有望完善CLL患者的风险分层，并优化不同年龄段CLL患者的治疗方案。
研究方法
本研究对2010年10月至2021年10月在山东省立医院接受治疗的601例CLL患者（SPHCLL）进行评估，将60岁以下的CLL患者分为青年组，60岁以上的患者划分为老年组。使用SEER*Stat软件获取2010年至2018年间SEER数据库中登记的2580名CLL患者的生存数据。上述中国队列的分组标准也适用于SEER队列。
研究结果
SPHCLL数据库和SEER数据库患者的年龄构成
2010年10月至2021年10月期间，从SPHCLL数据库中共纳入601例患者。CLL患者的发病年龄中位数为63岁，男女比例为1.82(图1A)。其中，233例患者分为青年组，平均年龄52岁，368例患者分为老年组，平均年龄68岁。此外，从2010年至2018年的SEER数据库中获取了2506例以欧洲血统为主的CLL患者的基本信息，其确诊年龄中位数为69岁(图1B)。从2010年至2018年期间，在SEER数据库中评估了74例患有CLL的亚裔美国人的临床信息。值得注意的是亚裔美国人的发病年龄中位数为66岁，介于华人和欧洲患者之间(图1C)。研究人员进一步根据美国和中国的人口年龄分布调整了CLL患者的年龄构成比发现，调整后SPHCLL队列中仍能观察到CLL患者年轻化的趋势(图1D)。
图1. CLL患者的年龄组成。(A) 2010-2021年纳入山东省省立医院CLL（SPHCLL）数据库的中国CLL患者的年龄组成。(B) 2010-2018年在SEER数据库中登记的欧洲CLL患者的年龄组成。(C) 2010-2018年在SEER数据库中登记的亚裔美国CLL的年龄组成。(D) 根据美国和中国的CLL患者的年龄分布，标准化后的CLL患者的年龄组成比。
SPHCLL数据库和SEER数据库患者的生存情况
在2010年至2018年确诊的CLL患者中，SPHCLL比SEER队列患者的总生存期更长(p=0.047；图2A)。与SEER队列中的年轻患者相比，SPHCLL队列中的年轻患者的总体生存时间更长(p=0.009；图2B)。然而，SPHCLL队列和SEER队列中老年患者的总体存活率没有显著差异(p=0.083)。通过比较SPHCLL队列和SEER队列患者的基线特征，SPHCLL队列患者的诊断年龄比SEER队列更年轻。27.6%的SPHCLL患者接受过化疗。然而，SEER队列中只有13.2%的人接受过化疗。总体而言，生物学特征和治疗方案的差异可能是导致SPHCLL队列和SEER队列之间存活率差异的原因之一。
图2. CLL患者生存分析。(A) SEER数据库和中国SPHCLL数据库中患者的总生存期（OS）差异。 (B) SEER数据库和中国SPHCLL数据库中年轻（<60岁）患者的OS差异。
年轻和老年CLL患者临床病理特征
比较年轻和老年SPHCLL患者的一般临床资料发现，老年患者合并冠心病(p=0.010)和高血压(p<0.001)的CLL比例更高。但在年轻组和老年组中，CLL患者合并糖尿病、结核病或乙肝的比例无统计学上的显著差异。13q缺失(37.4%)和12号三体(15.0%)是最常见的染色体异常。年轻组和老年组的13q缺失、12号三体、17p13缺失及11q22.3缺失无统计学差异。年轻和老年CLL患者分别占34.3%和32.6%，IGHV突变无显著差异。12.0%的CLL患者存在复杂异常核型，年轻患者占13.5%，老年患者占11.3%，两组无显著差异。
此外，进一步分析实验室指标与发病年龄之间的关系，发现红细胞(RBC)(p<0.001)、血红蛋白(Hb)(p=0.023)、红细胞压积(p=0.011)、血小板(p=0.019)、血小板压积(p=0.034)、白蛋白(p=0.047)、α-1抗胰蛋白酶(p=0.033)、血磷(p=0.028)、中性粒细胞百分比(p=0.014)和估计肾小球滤过率(p<0.001)在年轻患者中显著升高。然而，年轻CLL患者红细胞体积分布宽度(p<0.001)、淋巴细胞百分比(p=0.031)、β-球蛋白(p=0.031)、血肌酐(p=0.011)、尿酸(p=0.004)和胱抑素C(p=0.001)均显著降低(表1)。
表1. 年轻和老年CLL 患者的临床病理特征
年轻和老年CLL患者的一线治疗方案及临床疗效评价
CLL患者的治疗选择具有高度多样性。年龄、身体状况、TP53突变和其他因素均可能影响CLL患者治疗方案的选择。因此，从SPHCLL数据库中比较了年轻患者和老年患者的一线治疗方案。在本研究中，氟达拉滨和环磷酰胺(FC)方案是年轻CLL患者中最常见的一线治疗的治疗方案(17.3%)，其次是氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗(FCR)方案(14.7%)。在老年CLL患者中，最常见的一线治疗方案是FC方案(26.5%)，其次是苯丁酸氮芥(18.4%)。两组在一线治疗方案的选择上无明显差异。
疗效反应方面，年轻CLL患者接受一线治疗后，65.4%的患者为完全缓解/部分缓解(CR/PR)，15.4%的患者为病情稳定(SD)，19.2%的患者病情进展(PD)，42.3%的患者复发。老年患者中，76.5%的患者达到CR/PR，15.4%的患者达到SD，16.7%的患者达到PD，11.8%的患者复发。年轻患者复发率明显高于老年组(p=0.045)。此外，FC方案是CLL患者中最常见的治疗方案。然而，在接受FC和FCR方案的年轻和老年患者中，CR/PR、SD和PD的比例没有显著差异(表2)。
表2. 年轻和老年CLL患者的一线治疗方案及临床疗效评价
年轻和老年CLL患者生存分析
生存分析比较发现，SPHCLL队列中发病年龄增加与总存活率降低显著相关(p=0.003；图3A)。然而，PFS之间没有显著差异(图3B)。多因素COX回归分析显示，凝血酶原时间(PT)(P=0.104)和红细胞计数(P=0.039)是年轻CLL患者独立的预后因素。Hb(p<0.001)、球蛋白(p<0.001)及尿素氮/肌酐(p=0.001)是老年CLL患者的独立预后因素。
图3. 中国CLL患者的生存分析。(A) SPHCLL数据库中中国CLL患者年轻（<60岁）和老年（≥60岁）的OS差异。(B) SPHCLL数据库中中国年轻和老年CLL患者的PFS差异。
年轻CLL患者新的PR预后评分系统
为了优化不同年龄段CLL患者的风险评估，分别为年和老年患者建立了新的风险评分系统。根据多因素COX回归分析结果，选择PT和RBC构建年轻患者 PR-Score模型：PR-Score=0.155*PT+(-0.839)*RBC。PR-Score的截断值为-0.47299。生存分析显示，年轻患者PR评分的增加与OS缩短显著相关(p<0.001；图4A)。进一步的研究发现，在年轻患者中，PR评分和PFS同样存在显著相关性(p<0.001；图4B)。PR-Score评分对CLL患者的OS和PFS的预测能力高于CLL-IPI和年轻患者的Binet分期系统(图4C，D)。
图4. 针对年轻（<60岁）CLL患者的新型风险评分模型。 PR评分增加与年轻患者OS (A)和PFS（B）缩短显著相关。PR-Score模型在预测年轻患者OS (C) 和PFS（D） 方面优于CLL-IPI和Binet分期。
老年CLL患者新的HBG预后评分系统
选择Hb、GLO和BUN/CREA建立老年CLL患者HBG-Score模型：HBG-Score=(-0.03)*Hb+(0.028)*BUN/Crea+(0.095)*GLO，截断值为为2.14022。在老年患者中，HBG评分的增加与OS(p<0.001)和PFS(p=0.001)显著相关(图5E，F)。HBG-Score模型对CLL患者的OS和PFS的预测能力也好于CLL-IPI和Binet分期系统(图5G，H)。
图5. 针对老年（≥60岁）CLL患者的新型风险评分模型。老年患者HBG-评分升高与OS (E)和PFS（F）缩短显著相关。 HBG-Score模型在预测老年患者OS(G)和PFS（H）方面的预后能力超过CLL-IPI和Binet分期。
研究结论
综上，中国的CLL患者相较于欧洲CLL患者更为年轻。本研究发现与老年患者相比，年轻患者的病程进展更快。为了准确预测年轻CLL患者的预后，构建PR-Score的新预后模型，同时构建HBG-Score来预测老年患者的预后。本项研究概况了中国年轻和老年CLL患者的总体情况，强调对不同年龄段的CLL患者需要进行准确的风险评估，这一新的评分系统有望优化不同年龄段CLL患者的治疗方案。
Tian Z, Liu M, Fang X, Zhou X, Li P, et al. Distinct Age-Related Clinical Features and Risk Assessment in Chinese With Chronic Lymphocytic Leukemia. Front Oncol. 2022 May 12;12:885150. doi: 10.3389/fonc.2022.885150.
CN-104962
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