肿瘤临床试验中，试验被迫提前终止、研究成本增加、研究进展延迟等情况时有发生。究其原因，除了难以招募和保留具有代表性的受试者外，还有试验方案设计过于复杂、试验申请准入困难，以及入排标准较为严格等多种因素。此外，临床试验研究者依靠入组标准来控制受试者特征，以产生可解释、可重复的结果，然而入排标准的日益复杂化和特异化，限制了研究结果的普遍性和新型治疗方法对肿瘤患者的可及性。
为此，2022年8月4日，JAMA Oncology杂志发表了一篇关于肺癌临床试验入组合格标准规范框架的文章，该标准由美国LUNGevity基金会、美国食品和药物管理局（FDA）、美国国家癌症研究所（NCI）合作制定，并被纳入到FDA将发布的指南草案中。
肺癌临床试验的基线入组合格标准框架确定了一个核心术语库，并对其进行优先排序。即将发布的FDA指南草案纳入了13个入组标准的类别，具体如下。
1. 肿瘤分期和组织学特征
目前主要关注晚期（IV期）非小细胞肺癌（NSCLC），IV期NSCLC包括M1a、M1b和 M1c 期。
2. 生物标志物（针对靶向药物）
1）一定程度上鼓励生物标本类型的灵活性，例如允许利用外周血检测结果（如游离DNA）来识别相关的致癌性改变；
2）生物标志物的测量不仅需要进行足够严格的监督，还要使用已批准的辅助诊断技术用于患者筛查，再经中心实验室确认以建立生物标志物。
3. 体能状态
纳入ECOG体力状况评分为0~2之间的患者（在早期试验中，研究药物的未知安全性可能需要更严格的体能状态阈值）。
4. 血液学参数
建议删除默认的推荐阈值，并根据被研究药物已知的的安全性来灵活选择阈值。例如细胞毒性化疗很可能导致细胞减少，所以需要考虑最低血细胞计数；相反，骨髓抑制现象在免疫检查点抑制剂使用中极为罕见，此时可采用较低的血液学参数阈值。
5. 脑转移
1）不需要对较小和/或无症状的脑转移瘤进行试验前治疗；
2）脑转移瘤治疗后不需要验证性影像学成像检查；
3）根据脑转移治疗的耐受性和毒性作用调整洗脱期（如立体定向放射外科后的洗脱期明显比全脑放疗短得多）；
4）强调临床判断和考虑所研究药物的作用机制类型的重要性，例如未经治疗的脑转移患者可能只被允许参与预计具有高度中枢神经系统穿透性的药物研究中。
6. 肝功能
1）建议不提供特定阈值，鼓励基于被研究药物治疗的特征属性建立相应阈值；
2）建议血清胆红素阈值≤1.5倍ULN（有记录的Gilbert综合征患者除外），AST/ALT 阈值≤3倍ULN(有肝转移者≤5倍ULN)。当有数据支持安全性时，还支持纳入轻至中度肝功能损害的患者（AST和ALT显著升高≤20倍ULN的患者可能无症状，并可耐受许多治疗的标准剂量）。
7.肾功能
1）建议基于现有的药物相关的可用数据，根据肾功能确定患者的入组资格标准；
2）肾小球滤过率（GFR）的特定阈值为≥50 mL/min/1.73 m2；
3）在研究治疗没有导致肾脏毒性效应和肾功能不影响研究治疗代谢的情况下，鼓励根据先前的临床经验，允许纳入低于参考范围的肾功能水平的患者。
8. 心脏功能
1）对于已知有心脏病病史或当前有心脏病症状的患者，或之前接受过心脏毒性药物治疗的患者，建议
纳入标准为纽约心脏协会（NYHA）功能分级II级或更好（症状轻微，正常活动时轻微受限）；
2）建议排除患有显著临床心脏异常的患者（考虑到肺癌患者心血管合并症的患病率）。
9. HIV感染
1）HIV检测应只包括与研究相关的筛查程序；
2）建议采取保守的方法，要求患者接受高活性逆转录病毒治疗，CD4+T细胞计数≥350 cells/μL，以及无法检测到的病毒载量。
10. 慢性HBV和/或HCV感染
1）鼓励可考虑检测到HBV或HCV病毒的患者（如果其肝脏化学结果符合研究要求，且研究治疗预计不会重新激活病毒）；
2）建议在抗癌治疗之前或同时开始对HBV的抗病毒治疗；
3）不建议在开始癌症治疗之前就要求患者体内降低到无法检测到的病毒载量。
11. 肺炎
1）大多数细胞毒性药物和分子靶向治疗与肺炎或其他肺部毒性效应无关，建议将间质性肺病、慢性补充氧依赖或肺纤维化归入“其他”类别，以避免试验设计者将其默认排除；
2）在无临床综合征的情况下，胸部成像的放射学报告中的“非感染性肺炎”等可纳入。
12. 其他
建议将生殖状态、免疫治疗的自身免疫性疾病、抗血管生成治疗的出血/凝血、细胞毒性/免疫抑制治疗的活动性感染以及药物-药物相互作用等归入“其他“类别，设置特定的入组标准。
13.既往或并发癌症
建议纳入既往或并发其他癌症的患者，其自然病史或治疗不存在干扰研究药物的安全性或疗效评估的可能性（以前被广泛排除在肺癌临床试验之外）。
图1. 即将发布的FDA非小细胞肺癌临床试验合格标准行业指南草案中的术语/合格标准
结语
文章中介绍的标准框架，进一步规范化了临床试验方案入组合格标准的定义方法，还可以增强交叉试验评估的能力。未来还将开发可用于建立临床试验方案的网络自动化平台工具，研究人员可以依靠框架中所列的菜单来完善和证明研究方案。
临床试验入组合格标准的简化和统一工作，需要寻找“过于具体”和“过于宽泛”之间的平衡点，同时不能阻碍试验研究者之间的批判性讨论。指南草案中提供的标准类别的选择和排序并非一成不变，工作组内部的各参与者间的观点差异也很大。这里仅提供了肺癌临床试验基线合格标准规范框架的参考案例，期望该方案作为一个试验设计的起点，在今后能得到更加完善的规范发展，最终也将启发其他癌症研究。
Gerber, D. E., Singh, H., Larkins, E., Ferris, A., Forde, P. M., Selig, W., & Basu Roy, U. (2022). A New Approach to Simplifying and Harmonizing Cancer Clinical Trials-Standardizing Eligibility Criteria. JAMA oncology, 8(9), 1333–1339. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2022.1664.
排版编辑：Mathilda
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