滤泡淋巴瘤（FL）是是一种惰性疾病，约占中国非霍奇金淋巴瘤的8%。在过去的几十年里，FL患者的生存率有了很大的提高，CD20单抗联合化疗使90%以上的患者获得缓解，近一半的患者在10年没有进展的情况下仍然存活。但进展期FL患者仍容易出现复发难治，且复发次数越多，患者总生存情况越差。针对复发难治FL患者，特别是对于多线复发和24个月内疾病进展（POD24）的患者，目前尚无标准治疗方案。【肿瘤资讯】特对FL最新治疗进展进行梳理，以飨大家。
初诊FL治疗进展
利妥昔单抗皮下注射维持治疗
2022 EHA大会上发布的一篇有关低肿瘤负荷FL治疗的研究结果显示[1]，在低肿瘤负荷的FL患者利妥昔单抗（皮下注射[SC]）诱导治疗后给予短期利妥昔单抗（SC）维持治疗，与未进行利妥昔单抗维持治疗的患者相比，患者完全缓解（CR）率和PFS率均显著增加（CR率：59% vs 36.3%，P=0.001；4年PFS率：58.1% vs 41.2%，P=0.0076）。这表明，对于低肿瘤负荷的FL患者，在CD20单抗周疗4次基础上进行4次维持治疗可提高FL患者的PFS率和CR率。
RELEVANCE研究：R2方案
III期RELEVANCE研究[2]，共纳入1030例FL患者，按1:1随机分配接受R2或R-chemo治疗（化疗方案由研究者选择：环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松；苯达莫司汀；环磷酰胺、长春新碱和泼尼松），随后采用利妥昔单抗进行维持治疗。旨在评估利妥昔单抗联合来那度胺方案对比利妥昔单抗联合化疗方案，治疗既往未经治的晚期滤泡性淋巴瘤患者的长期疗效与安全性。研究的主要终点为120周时的完全缓解/未证实的完全缓解（CR/CRu）和无进展生存期（PFS）。
最新的6年随访数据显示：主要终点的结果与RELEVANCE试验第一次中期分析结果相似。R2组和R-chemo组患者的总缓解率（ORR）分别为61%和65%，CR/CRu率分别为48%和53%。两组间的PFS无显著差异（HR：1.03，95%CI：0.84-1.27，P=0.78）。中位随访72.0个月时，两组患者均未达到中位PFS，6年PFS率分别为60%和59%。两组均未达到中位总生存期（OS），预估6年OS率均为89%。
随访期间，513例R2治疗组患者和517例R-chemo治疗组患者中，分别有13例和11例出现组织学转化；两组患者6年的累计转化发生率分别为4.4%和3.3%，每年转化率分别为0.68%和0.45%。PFS的亚组分析与中期分析一致。R2方案的疗效仍独立于常规预后因素，包括疾病分期、FLIPI、巨灶型疾病和年龄。24个月内疾病进展（POD24）与5年生存率恶化相关（POD24组：59.5%，95%CI 49.9-67.8；对照组：95.2%，95%CI 93.3-96.6；P<0.0001）。在POD24患者中，R2方案和R-chemo方案的5年生存率相似（59% vs 60%，P=0.9693）。总体安全性与RELEVANCE试验第一次中期分析结果一致，未检测到新的安全性信号。提示R2和R-chemo方案在初治FL患者中的疗效相似，可作为R-chemo方案的无化疗替代方案治疗初治FL患者。此外，两组患者后续治疗的ORR、POD24患者的OS和进展后生存期也是相似的，提示在R2方案和R-chemo方案治疗进展后，患者疾病的侵袭性相似，并且对后续治疗的效果不会造成影响。
GALLIUM研究：奥妥珠单抗联合化疗
全球III期GALLIUM研究对比了G-化疗方案和R-化疗方案一线治疗FL的疗效及安全性。主要终点为研究者评估（INV）的PFS，次要终点包括至下次抗淋巴瘤治疗的时间（TTNLT）、不良事件（AE）发生率等。中位随访8年的最终分析结果[3]显示：与R-chemo（利妥昔单抗联合化疗方案）相比，G-chemo（奥妥珠单抗联合化疗方案）治疗患者PFS（7年PFS率：63.4% vs 55.7%，HR 0.77[0.64-0.93]，P=0.006）、TTNLT（7年时未接受抗淋巴瘤治疗的患者比例：74.1% vs 65.4%，HR 0.71[0.58-0.87]，P=0.001）均得到显著改善。
复发/难治FL治疗进展
新药的开发和新药联合方案的应用显著改善了FL患者的预后。目前有关FL治疗的新药研究靶点包括：B细胞受体（BCR）信号通路抑制剂、表观遗传学调控相关药物、抗体类药物、B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）通路抑制剂、抗肿瘤免疫反应相关药物。
PI3K抑制剂：Parsaclisib联合BEN+奥妥珠单抗
CITADEL-102[4]是一项评估Parsaclisib联合BEN+奥妥珠单抗治疗复发/难治FL患者疗效和安全性的1期研究，共纳入26例CD20阳性FL患者。第1部分研究中，使用3+3设计和剂量降级来确定Parsaclisib与BEN+奥妥珠单抗联合的最大耐受剂量（MTD）。在第2部分研究中，进一步评估这种联合方案的安全性和有效性。主要终点为安全性和耐受性，次要终点为疗效。
结果显示：Parsaclisib中位暴露时间为10.6个月（范围：0.4-32.8个月）。终止治疗的主要原因包括不良事件（n=8，30.8%）和疾病进展（n=6，23.1%）。所有患者都经历了TEAE，最常见的任何级别的TEAE为发热（53.8%）、中性粒细胞减少症（50.0%）、腹泻（46.2%）、血小板减少（38.5%）和恶心（38.5%）。88.5%的患者经历了≥3级的TEAE，最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少症（34.6%）、中性粒细胞减少性发热（23.1%）、血小板减少（19.2%）、ALT升高和AST升高（各占11.5%）、腹泻、中性粒细胞计数下降和全身斑状丘疹（各占7.7%）。
第1部分研究的6例可评估患者中，有1例患者的DLT为4级QTc延长。MTD未达到，第2部分剂量扩展阶段研究中选择的剂量为Parsaclisib 20 mg QD持续8周，然后20mg QW。因Parsaclisib、BEN以及奥妥珠单抗相关TEAE导致治疗停止的患者占比分别为：30.8%、7.7%和15.4%。有1例致死性TEAE（COVID-19肺炎）。研究者报告的总缓解率为76.9%（95%CI：56.4-91.0），CR/CMR为65.4%（n=17），PR/PMR为11.5%（n=13），为最佳疗效。中位DOR、无进展生存期以及总生存期未达到。Parsaclisib联合BEN+奥妥珠单抗方案在R/R FL患者中具有可控的安全性，且疗效良好。
双特异性抗体：Mosunetuzumab
Mosunetuzumab是一种CD20×CD3 T细胞结合的双特异性单抗，可重定向T细胞以消除恶性B细胞。一项II期跨国多中心研究（NCT02500407）[5]，纳入90例既往接受过二线及以上治疗的FL患者，给予Mosunetuzumab静脉滴注，旨在评估固定疗程的Mosunetuzumab对既往接受过二线及以上的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者的安全性和疗效。
结果显示：中位随访18.3个月(IQR 13.8-23.3)，独立评审委员会评估的完全缓解率为60% (95%CI 49.1~70.2)。本研究的完全缓解率显著高于服用copanlisib的历史对照（完全缓解率14%）(p<0.0001)。细胞因子释放综合征是最常见的不良事件(90例患者中有40例[44%])，主要为1级(23例[26%])和2级(15例[17%])，主要发生于第一个周期。最常见的3-4级不良事件是中性粒细胞减少及中性粒细胞计数减少(90例患者中24例[27%])、低磷血症(15例[17%])、高血糖(7例[8%])和贫血(7例[8%])。90例患者中有42例(47%)发生严重不良事件。无治疗相关的5级(即致命性)不良事件。提示固定疗程的Mosunetuzumab具有良好的安全性，可诱导较高的完全缓解率，可作为接受过两线及以上既往治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤的患者的门诊用药。
CAR-T治疗：瑞基奥仑赛注射液治疗r/r FL的RELIANCE研究
RELIANCE研究 (NCT04089215) [6]是一项在中国6家三级医院评估瑞基奥仑赛注射液治疗 LBCL 或 FL 患者的I/II 期、单臂、多中心研究，分为A臂（LBCL）和B臂（FL）。对研究中接受100 × 106或150 × 106 CAR-T细胞给药的r/r FL 队列（包括剂量递增和剂量扩展队列）进行分析，评估瑞基奥仑赛注射液治疗r/r FL患者的初步疗效和安全性。结果显示：在疗效分析的27例患者中，研究者评估的3个月 CRR 为85.2%。在整个队列中，独立审查委员会 (IRC) 评估的3个月 CRR 为81.5%，研究者评估的3个月ORR为100.0%。研究者评估的1个月、6个月和最佳 CRR 分别为66.7%、77.8%和92.9%。至缓解时间为0.89个月；在最佳缓解为CR的25例患者中，至 CR 时间为0.95个月。所有亚组的3个月 ORR 均为100%，所有亚组的3个月 CRR 均高于60.0%。中位随访时间为11.7个月，总体人群或两个剂量组均未达到中位DOR和中位PFS。随访期间无患者死亡。
所有28例患者中，治疗后出现的不良事件 (TEAE) 的发生率为96.4%，最常见的 TEAE 为白细胞减少 (78.6%)。整个队列中≥3级 TEAE 的发生率为64.3%，最常见的≥3级 TEAE 为中性粒细胞减少 (39.3%)。所有患者中 relma-cel相关 TEAE 的发生率为92.9%。无患者因不良事件死亡。细胞因子释放综合征 (CRS) 的总体发生率为42.9%，无患者发生≥3级CRS。整个队列中神经毒性 (NT) 的发生率为17.9%；1例患者接受100 × 106个 CAR-T 细胞给药后发生≥3级NT，需要类固醇治疗。在成人 r/r FL 患者中，固定剂量的瑞基奥仑赛注射液（100 × 106个细胞或150 × 106个细胞）具有良好的短期疗效和安全性。
总结
以CD20单抗为基础的治疗方案是FL的主要治疗方案，这些免疫化疗方案已显著改善了FL患者的预后，但由于POD24和转化，大部分FL患者仍无法治愈。随着新药的不断涌现，不同的药物联合方案以及细胞治疗在FL患者中展现出的良好疗效，给FL患者的治疗带来了新的希望。相信在未来FL的预后会越来越好。
1. 林志娟, 徐兵. 复发难治滤泡淋巴瘤治疗进展 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2022, 31(1) : 16-19.
2. Morschhauser F, Nastoupil L, Feugier P, et al. Six-Year Results From RELEVANCE: Lenalidomide Plus Rituximab (R2) Versus Rituximab-Chemotherapy Followed by Rituximab Maintenance in Untreated Advanced Follicular Lymphoma. J Clin Oncol. 2022 Aug 10: JCO2200843. doi: 10.1200/JCO.22.00843.
3. Townsend W, et al. EHA 2022, Oral #S206.
4. Mehdi Hamadani, et al. A PHASE 1 STUDY EVALUATING SAFETY AND EFFICACY OF PARSACLISIB IN COMBINATION WITH BENDAMUSTINE + OBINUTUZUMAB IN PATIENTS WITH RELAPSED OR REFRACTORY FOLLICULAR LYMPHOMA (CITADEL-102). 2022 EHA Annual Meeting. Abstract P1104.
5. Budde LE, Sehn LH, Matasar M et al. Safety and efficacy of mosunetuzumab, a bispecific antibody, in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2022; 23: 1055-1065.
6. Zhitao Ying, Dehui Zou, Haiyan Yang,et al. Preliminary Efficacy and Safety of Relmacabtagene Autoleucel (Carteyva) in Adults with Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma in China: A Phase I/II Clinical Trial. Am J Hematol . 2022 Sep 1. doi: 10.1002/ajh.26711.
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