套细胞淋巴瘤(MCL)占非霍奇金B细胞淋巴瘤(NHL)的3~10%，在欧洲和北美的发病率为0.8/10万，其中约三分之一的初诊病例为75岁以上的患者。在治疗老年和unfit MCL患者时，由于其存在体质虚弱及伴随疾病等问题，如何平衡治疗效果和毒性仍然具有挑战性。本期内容【血液肿瘤资讯】为您介绍了一项英国和爱尔兰人群中unfit和老年套细胞淋巴瘤患者的治疗模式和临床结局，以期为临床治疗提供参考价值。
研究背景
MCL是一种相对罕见的非霍奇金淋巴瘤亚型，具有异质性，患者病情从惰性到侵袭性不等，且容易多次复发。本病主要发生于老年男性，中位发病年龄60～65岁。Sox11、Ki67高表达和肿瘤蛋白p53(TP53)突变与较差的预后相关，MCL国际预后指数(MIPI)评分[年龄、体能状态、乳酸脱氢酶(LDH)水平和白细胞计数(WCC)]是临床常用的预后评分系统。
近年来随着CD20单抗和Bruton激酶抑制剂(BTKi)的出现，MCL治疗领域发生重大改变。对于<65岁的年轻、健康患者，标准治疗方法为大剂量阿糖胞苷(HDAC)和基于抗CD20单抗的诱导治疗，首次缓解时进行自体干细胞移植(ASCT)。然而，该方案毒性较大，限制了其在老年级unfit患者中的广泛应用。对于不适合进行ASCT的老年患者，标准诱导方案不同，包括R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）方案联合R维持治疗，利妥昔单抗、硼替佐米、环磷酰胺、多柔比星、强的松(VR-CAP)、利妥昔单抗-苯达莫斯汀(R-B）、R-B-阿糖胞苷(R-BAC)，其治疗效果相似。
因此，对于不适合上述标准诱导方案治疗的患者，如何优化治疗仍然是一个重大的临床挑战。目前，针对老年或unfit人群中应用减低剂量免疫化疗方案的有效性和安全性数据较少，最佳诱导治疗方案尚不确定。因此，一项来自英国和爱尔兰人群的回顾性研究对95例MCL患者进行了全面分析，这些患者在过去10年接受了积极的一线治疗，旨在评估老年及unfitMCL患者存活率、诱导方案治疗毒性及探索与治疗结局相关的危险因素。
研究方法
对2010年1月至2020年1月间在英国和爱尔兰19家医院诊断为MCL的患者(n=95)进行了一项回顾性研究。所有纳入的患者均不符合移植条件，且由于年龄、虚弱或合并症，不能耐受全剂量R-CHOP或R-B的诱导治疗。主要研究结果为无进展生存(PFS)。次要结果包括总反应率（ORR）、总生存期(OS)和毒性。采用Kaplan-Meier法和多因素Cox比例模型进行生存分析。
研究结果
基线特征
患者中位年龄为79岁(58-89岁)，其中2/3为男性。中位随访19.0个月，从初诊到一线治疗的中位时间为1.1个月(0-113.0)个月，少数患者观察时间>6个月(15例>6个月，其中13例>12个月)。进一步根据治疗方案分组，结果显示接受利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥（R-Clb）治疗的30例患者年龄较大(中位年龄83岁，P=0.03)，ECOG PS较差(ECOG PS≥2占52%，P=0.04)。接受R-CVP或R-Clb治疗的患者老年疾病累计评分（CIRS-G）>6的患者占55%，而减低剂量的R-CHOP/R-B方案）患者为41%。MIPI评分、肿块>10cm、Ki67%及分期在不同组中相似。
接受R-CVP(n=19)、减低剂量R-CHOP(n=22)、减低剂量BR(n=24)和R-Clb(n=30)治疗的患者数目大致相等，所有方案均为6个周期给药。苯达莫司汀、环磷酰胺和阿霉素在第1周期的中位剂量分别为45(45-70)mg/m2、400(393.75-400)mg/m2和25(25-25)mg/m2。7%的患者接受了放疗，35例患者(38%)接受了R维持治疗(375 mg/m2，每周8次)，仅有一半(占整个队列的19%)接受了6个或更多疗程治疗。R维持治疗更常用于减低剂量R-CHOP(n=12，55%)和减低剂量BR(n=12，50%)后。
表1. 所有患者和不同治疗组基线特征
治疗反应
整个队列的ORR为72%(CR/CRU为31%)。虽然减低剂量R-B或R-CHOP患者的ORR（82-83%，CR/CRU 32-42%)高于R-B(63%)和R-CVP(58%)，但其反应持续时间相对有限。整个队列的中位DOR为19.1个月，减低剂量R-B或R-CHOP方案分别为33.8和22个月。60例患者出现进展，47例患者接受了进一步治疗，其中36例接受了伊布替尼治疗。
表2. 诱导治疗方案的最佳ORR
生存分析
所有患者的中位PFS为15.0个月(95%CI 8.7~21.2)，2年PFS为37.3%，3年PFS为22.1%(图1A)。所有患者的中位OS为31.4个月(95%CI 19.7~43.2)，2年OS为56 2%，3年OS为43 8%(图1B)。
图1. (A) 所有患者的PFS。(B) 所有患者的OS。
根据不同诱导治疗方案进行生存分析显示，R-CHOP组中位PFS和OS分别为16.7个月和55.2个月，减低剂量R-B方案分别为21.9个月和48.1个月，R-CVP组分别为7.4个月和26.1个月。R-Glb组为12.0个月和31.4个月。初次观察时间>6个月的15例患者，中位PFS为24.0个月。
图2. 不同一线治疗方案 (A)PFS，(B)OS
安全性分析
安全性方面，减量RCHOP和R-B导致的累积住院天数分别为10.3天和11.2天/例，高于R-CVP(9.3天/例)和R-Glb(6.6天/例)。R-B方案所致的3~4级不良反应总例数最多(21例)。在不同时间段(2010-2014年和2015-2020年)进行生存分析显示，2015-2020年患者OS更差(图3)，可能与这部分患者合并高危因素更多有关。
图3. 2010-2014年和2015-2020年 (A)PFS，(B)OS
PFS和OS预后因素分析
单因素分析显示母细胞型、Ki67%≥30%、大肿块患者PFS更差，年龄、男性、ECOG PS 3~4分和高CIRSG患者OS更差（表3）。POD24是OS不良的有力预测因子(P<0.001；图4)。与R-CVP/R-Glb相比，R-CHOP/R-B组PFS更长(P=0.01)，而OS无显著差异，接受R-CVP的患者PFS较差(P=0.008)，OS有更短的趋势(P=0.09)。
表3. 预测PFS的单因素和多因素分析
图4. 根据是否发生POD24进行生存分析
多因素分析显示，与OS预后不良相关的因素有ECOG PS 3~4分(P=0.04)、母细胞型(P=0.001)及POD24(P<0.001)(表4)。
表4. 预测OS的单因素和多因素分析
伊布替尼治疗人群生存分析
共有36例患者在复发时接受伊布替尼治疗，其中30例患者为二线治疗，6例患者为三线或以上治疗。接受伊布替尼治疗的患者中位PFS仅为6.9个月，接受一线治疗的36例患者中位PFS为32.0个月(图5)。
图5. 36例伊布替尼治疗患者与一线治疗PFS比较
研究结论
综上，该研究通过对不适合标准一线免疫化疗的老年、unfit MCL患者进行全面分析，提示减低剂量的R-B或R-CHOP可能比R-CVP或R-Glb方案更好地控制疾病。然而，其OS结果并不满意，需要治疗的老年患者临床需求仍未得到满足。新药如新一代BTK抑制剂、免疫调节剂(如来那度胺)和BCL2抑制剂可能有助于提高存活率，且其毒性同时较小。
Rampotas A, Wilson MR, Lomas O, et al. Treatment patterns and outcomes of unfit and elderly patients with Mantle cell lymphoma unfit for standard immunochemotherapy: A UK and Ireland analysis. Br J Haematol. 2021 Jul;194(2):365-377. doi: 10.1111/bjh.17513.
CN-102266
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