整理：研值圈
来源：研值圈
免疫疗法和靶向治疗的出现彻底改变了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗，提供了显著的生存获益。然而，大多数患者均会产生耐药性，因此有必要探索替代治疗。抗体-药物偶联物(ADC)是一类新兴的新型治疗药物，将单克隆抗体(mAb)的靶标特异性能力与化疗的细胞毒作用相结合。但由于效力不足的有效载荷渗透性差，再加上药代动力学特性不一致，早期ADC毒性大，疗效差。随着技术的进步，将人源化单克隆抗体、可定制的连接技术以及在微小范围内具有细胞毒性作用的有效载荷结合，使ADC作为一种有效的抗肿瘤药物可重新被人们所用。
ADC的结构和机制
在近期发表于Current Oncology Reports的一篇综述中，来自美国的Jennifer A Marks教授等人对在肺癌中表现出良好疗效的ADC进行了总结。在此，【研值圈】特别整理主要内容，以飨读者。
HER2
HER2基因扩增、蛋白过表达和基因突变在NSCLC中均有发现。目前已在近20%的NSCLC患者中观察到HER2蛋白过表达，在2~4%的NSCLC中观察到HER2突变。激活HER2基因突变似乎可促进HER2受体内化，为探索该NSCLC亚型中的ADC提供了机制依据。
Ado-Trastuzumab emtansine(T-DM1)
T-DM1是一种HER2靶向ADC，药物抗体比（DAR）为3.5，由抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗通过不可裂解的连接子与微管抑制剂emtansine(DM1)连接组成（表1）。FDA已批准T-DM1用于晚期HER2阳性乳腺癌。早期试验也显示了其在HER2突变和扩增的 NSCLC中的疗效。
在一项单中心、Ⅱ期试验的NSCLC队列中，49例HER2突变或扩增NSCLC患者接受T-DM1治疗。观察到的总缓解率(ORR)为31%，中位无进展生存期(mPFS)为5个月。治疗耐受良好，贫血和血小板减少症各仅发生1起3级(G3)治疗相关不良事件(TRAE)。基于这些数据，T-DM1被NCCN列为2A类推荐用于治疗HER2突变型晚期NSCLC患者。
但在HER2蛋白过表达的NSCLC患者中，T-DM1的疗效并不理想。一项Ⅱ期单臂研究评估了T-DM1治疗难治性HER2+ NSCLC，定义为免疫组化(IHC)评分3+、IHC 2+伴荧光原位杂交(FISH)阳性或HER2外显子20突变的患者。由于疗效有限，该试验提前终止，15例HER2突变NSCLC患者中仅1例得到缓解(ORR为6.7%)。
表1. 正在开发用于NSCLC的ADC药物
Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd)
T-DXd由抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂deruxtecan通过四肽可裂解连接子结合形成，DAR为8。T-DXd的特点是具有高膜渗透性和高DAR以及可裂解的连接子，允许更大的旁观者效应，从而具有更强的抗肿瘤活性，尽管肿瘤细胞上HER2抗原密度较低也能发挥不错的效果。
在NSCLC中，T-DXd治疗晚期实体瘤的首次人体I期研究纳入了11例HER2突变NSCLC患者。T-DXd表现出良好的抗肿瘤活性，ORR为72.7%。中位缓解持续时间（DOR）、中位PFS和中位总生存期（OS）分别为9.9、11.3和17.3个月。
基于这些有希望的治疗结果，DESTINY-Lung01 Ⅱ期试验在两个独立的队列中评价了T-DXd在复发或难治性NSCLC中的疗效：HER2突变和过表达。在91例HER2突变NSCLC患者（队列2）中，观察到ORR为55%，mDOR、mPFS和mOS分别为9.3、8.2和17.8个月。46%的患者发生≥G3 TRAE。同样重要的是，24例患者(26%)发生药物相关间质性肺疾病(ILD)。
T-DXd在49例HER2过表达NSCLC患者（队列1）中，ORR为24.5%，mDOR为6.0个月，mPFS为5.4个月，mOS为11.3个月。毒性与队列2相似，在55%的患者中观察到≥G3 TRAE，在16.3%的患者中观察到药物相关ILD。
T-DXd治疗肺癌的其他正在进行的试验见表2。
表2
HER3
HER3是HER2异源二聚化和PI3K/AKT信号级联活化的重要分子。HER3在多种癌症中表达，包括83%的NSCLC肿瘤。鉴于其在NSCLC中的高表达及其在介导EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药中的潜在意义，HER3是NSCLC中一个有吸引力的ADC靶点。
Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）
HER3-DXd由抗HER3单克隆抗体Patritumab通过可裂解的四肽连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd连接组成，DAR为8（表1）。在一项I期研究中，在既往接受过EGFR TKI治疗的EGFR突变NSCLC患者中评价了HER3-DXd。57例患者接受静脉注射HER3-DXd。中位随访10.2个月（5.2~19.9）后，ORR为39%，DCR为72%，中位DOR和中位PFS分别为6.9个月和8.2个月。该研究表明，HER3-DXd对EGFR TKI耐药患者（耐药机制包括EGFR C797S、MET或HER2扩增和BRAF融合）具有抗肿瘤活性。64%的患者发生≥3级治疗相关AE。4例患者发生治疗相关ILD，均在停药后消退。未发生与死亡相关的治疗相关AE。基于HER-DXd用于NSCLC的这些有前景的结果，FDA授予其突破性疗法资格认定，目前有多项关于HER3-DXd使用的临床研究正在进行，尤其是在EGFR突变的NSCLC中（表3）。
表3
TROP-2
滋养层细胞表面抗原(TROP-2)是一种糖蛋白跨膜钙信号转导因子，在包括肺癌在内的多种上皮性肿瘤中表达。在NSCLC中，已证实100%的肺腺癌和92%的肺鳞状细胞癌均有TROP-2表达。目前正在临床试验中探索多种以TROP-2为靶点的ADC。
Sacituzumab Govitecan
Sacituzumab govitecan(SG)由人源化抗TROP-2单克隆抗体Sacituzumab通过可水解的可裂解连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38连接组成，DAR为7.6（表1）。探索SG安全性和有效性的第一项临床试验是Ⅰ/Ⅱ期剂量递增和扩展IMMU-132–01篮子试验。在SCLC扩展队列(n=62)中，ORR 为17.7%，mPFS为3.7个月，mDOR为5.7个月，mOS为7.1个月。在 NSCLC 队列中，ORR 为16.7%，mPFS为4.4个月，mDOR为6.0个月，mOS为7.3个月。
基于这些数据，Ⅲ期EVOKE-01试验正在抗PD(L)-1免疫治疗和铂类药物化疗后的晚期 EGFR/ALK 野生型NSCLC患者中评估SG与多西他赛的疗效（表3）。
Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd)
Dato-DXd由人源化抗TROP-2单克隆抗体Datopotamab通过可裂解的四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂Deruxtecan连接组成，DAR为4（表1）。正在进行的TROPION-PanTumor01是 Dato-DXd的首次人体试验。在剂量递增阶段接受治疗的138例患者的初步结果显示了可耐受的安全性，45%的患者发生≥G3 TEAE，在85例缓解可评价患者中，ORR为27%；缓解与TROP-2表达无关。在本研究的NSCLC扩展队列中，180例难治性晚期NSCLC患者接受Dato-DXd 4、6或8 mg/kg每3周一次治疗。ORR为24%，且各剂量间相似。3个剂量组的mPFS分别为4.3、8.2和5.4个月。
其他正在开展的Dato-DXd 相关研究列于表4。
表4
CEACAM5
癌胚抗原相关细胞粘附分子(CEACAMs)是一类细胞表面糖蛋白家族。CEACAM5在多种肿瘤类型中选择性表达，包括肺癌，在临床前研究中发现其通过促进细胞迁移刺激NSCLC转移。
Tusamitamab Ravtansine(TUSA)
TUSA是抗CEACAM5的首创人源化单克隆抗体，通过可裂解的SPDB连接子与DM4连接（表1），DAR为3.8。一项Ⅰ期剂量递增研究中，纳入64例CEACAM5高表达的晚期非鳞状NSCLC患者（IHC定义≥2+，≥50%细胞）和 28例中度表达的非鳞状NSCLC患者（IHC定义≥2+，1~49%细胞）。“高表达者”队列的ORR在数值上更高，为20.3%，而“中度表达者”队列为7.1%，高表达者组的mDOR为5.6个月。这92例患者的汇总安全性数据显示≥G3的TEAE发生率为51.1%。
MET
在NSCLC中，观察到间质-上皮转化(MET)基因的多种改变，包括激活突变(METex14)、基因扩增和蛋白过表达。
Telistuzumab Vedotin(Teliso-V)
Teliso-V是一种由cMET单抗ABT-700与MMAE通过可切割的vc连接子偶联而成的ADC药物，DAR为3.1。（表1）。临床前证据表明，诱导肿瘤细胞杀伤需要肿瘤细胞表达>100,000个c-MET细胞表面分子的阈值水平；正常组织的c-MET表达水平较低。
Teliso-V的首次人体临床研究在过表达c-MET(IHC H-score≥150)的NSCLC患者中进行，耐受性良好，推荐的2期剂量确定为1.9 mg/kg q2w和2.7 mg/kg q3w。基于这些令人鼓舞的数据，NSCLC剂量扩展队列继续入组c-MET+（H-Score≥150）或包含MET扩增/外显子14跳跃突变的患者。在113例患者的扩展安全性可评价人群中，44%的患者发生≥G3 TEAE。
在疗效方面，非鳞状NSCLC患者的结果似乎最有前景，其ORR为35.1%，mDOR为6.9个月。在c-MET高表达的非鳞状NSCLC患者（IHC 3+，≥50%细胞）中，观察到ORR为53.8%。基于这些令人鼓舞的数据，Teliso-V于2022年被FDA批准用于c-MET高表达的晚期EGFR野生型NSCLC患者的突破性治疗。
表5
总结
虽然多种ADC药物有希望被批准用于NSCLC患者治疗，但依然存在许多挑战，如药物的最佳排序、新的组合策略以及对ILD等独特毒性的管理。但不管如何，随着靶点和适应症的不断扩大，未来更多ADC的突破将会进一步改善NSCLC的治疗局面，大大提高NSCLC患者的生存益处。
Jennifer A. Marks, Molly Wilgucki,Stephen V. Liu, et al; Antibody–Drug Conjugates in Non Small Cell Lung Cancer: Emergence of a Novel Therapeutic Class;Current Oncology Reports https://doi.org/10.1007/s11912-022-01334-9.
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