在过去的31年中，美国FDA共批准了228种癌症治疗或癌症相关药物，其中120种为实体瘤治疗药物。这些药物包括多种类型，组成了肿瘤治疗体系。近日，J Hematol Oncol发表综述，将这些药物进行总结和分类，并分析了药物研发中现存的挑战和可能的机遇。
根据2020年数据，推测全球共1930万新发癌症病例和1000万癌症相关死亡发生。对于不可切除局部晚期或转移性肿瘤，治疗药物是主要的治疗策略。过去31年中治疗药物发生了巨大变化，药物数量和种类增加，细胞毒药物进化为更为精准的靶向药物，生物药比例增加（图1）。
图1 既往31年FDA批准药物情况
过去30年间共批准了120种新型实体瘤治疗药物。综述将药物特征，生物学机制和靶点分布进行总结。
FDA批准肺癌治疗药物
2020年，肺癌占全球癌症的11.4%，癌症相关死亡的18.0%。31年中FDA批准22款新型治疗药物。
非小细胞肺癌（NSCLC）
图2 NSCLC获批药物
表1 NSCLC获批药物
22款获批药物中，20款用于NSCLC治疗，大多数为EGFR和ALK抑制剂（图2，表1）。因此推荐NSCLC患者治疗前检测EGFR突变和ALK重排。
长春瑞滨推荐作为NSCLC的新辅助和辅助治疗。其可结合微管蛋白，导致有丝分裂停滞和细胞死亡。
EGFR突变在亚裔和欧洲患者中发生率分别是50%和11%~16%。FDA批准6款酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用于患者一线治疗。一代TKI可结合激酶域ATP结合口袋，但是耐药不可避免，常见耐药机制是20外显子T790M守门突变。二代TKI对于T790M突变更为有效。三代TKI则在对T790M突变有效的同时对于野生型EGFR活性更低，奥希替尼可较一代TKI显著延长患者的无进展生存期（PFS）。但是获得性EGFR C797S和MET扩增等可诱导奥希替尼耐药。Necitumumab是人源化抗EGFR IgG1κ，可结合EGFR配体Ⅲ，因此获批联合化疗用于转移性鳞状NSCLC的一线治疗。
EGFR 20外显子插入（EGFRex20ins）约占EGFR突变患者的6%~12%，对一二代EGFR TKI不敏感。Amivantamab是一种双特异性IgG1抗体，可靶向EGFR和MET。Amivantamab通过Fc段依赖性抗体依赖细胞介导细胞毒（ADCC），Fc非依赖EGFR/MET失活/降解和阻滞下游信号传导，增加IFN-γ等机制显示出抗肿瘤活性。药物对于EGFRex20ins有效，耐受性良好。
Mobocertinib是不可逆EGFR抑制剂，结构类似于奥希替尼，对于EGFRex20ins具有更佳活性。在一系列临床研究中，Mobocertinib在经治EGFRex20ins NSCLC患者中显示出强力活性，毒性可控。
ALK重排占NSCLC的3%~13%。FDA批准了5款ALK抑制剂，目前是ALK重排NSCLC患者的标准一线治疗，包括一代ALK抑制剂克唑替尼，二代TKI塞瑞替尼，阿来替尼和布格替尼，以及三代ALK抑制剂洛拉替尼。ALK抑制剂耐药机制包括靶内机制和靶外机制。20%~36%克唑替尼耐药患者携带1151Tins，L1152R等ALK突变，部分突变对二代药物敏感，而G1202R突变是一二代ALK抑制剂的最常见耐药机制，可被三代药物克服。洛拉替尼治疗后获得性C1156Y和L1198F突变对克唑替尼敏感性恢复。
MET 14外显子跳跃突变和MET扩增分别见于3%~4%和1%~6%的NSCLC患者。Capmatinib是高选择性可逆Ⅰb型MET抑制剂，对MET 14外显子跳跃突变和MET扩增具有活性，但是对MET D1228和Y1230突变耐药。Tepotinib同样是Ⅰb型MET抑制剂，和Capmatinib具有类似的机制，临床结局和不良事件（AE）。Tepotinib联合吉非替尼对EGFR突变及MET过表达或扩增患者具有良好的抗肿瘤活性。
RET重排发生于1%~2%的NSCLC患者。2款RET抑制剂赛普替尼和普拉替尼获批用于RET融合患者的一线治疗，且药物对于获得性RET V804M/L突变具有活性，但是RET G810C/S突变和MET扩增可见于赛普替尼或普拉替尼耐药患者。赛普替尼联合克唑替尼可能是克服RET融合伴MET扩增耐药患者的治疗选择。
ROS1重排见于约1%的NSCLC患者。克唑替尼是获批的一线治疗药物。但是克唑替尼颅脑穿透力不足，且常发生ROS1 G2032R耐药突变。恩曲替尼具有更好的中枢神经系统（CNS）穿透力，但是G2032R和F2004C/I突变也可见于恩曲替尼耐药患者。
KRAS G12C突变可见于13%的NSCLC患者。Sotorasib是首个和唯一KRAS G12C抑制剂，在经治NSCLC患者中显示出持续的临床获益。但是G12C/R68S和G12C/Y96C/A双重突变和G12D突变可导致Sotorasib靶内耐药。MET扩增也可见于Sotorasib耐药细胞，Sotorasib联合克唑替尼可能是有潜力的克服耐药疗法。
小细胞肺癌（SCLC）
既往31年中仅2款SCLC治疗药物获批，拓扑替康和Lurbinectedin获批用于复发性转移性SCLC的二线治疗。拓扑替康靶向拓扑异构酶Ⅰ。Lurbinectedin是DNA小沟共价结合物，可抑制肿瘤转录。
FDA批准乳腺癌治疗药物
2020年，乳腺癌占全球癌症的24.5%，癌症相关死亡的15.5%。FDA批准24种治疗新药（图3，表2）。
图3 乳腺癌获批药物
表2 乳腺癌获批药物
细胞毒药物
细胞毒药物中，多西他赛是微管稳定药物，伊沙匹隆也被分类为微管稳定药物。艾立布林是微管去稳定药物。卡培他滨是5-FU的前药。表阿霉素是蒽环抗生素类药物，可导致DNA断裂和转录抑制。
ER或激素受体（HR）阳性乳腺癌
HR阳性乳腺癌占乳腺癌的70%。选择性ER调节剂（SERMs）如他莫昔芬是既往40年ER阳性乳腺癌患者的标准治疗。目前芳香化酶抑制剂（AI），SERMs，选择性ER降解剂/下调剂（SERD）和周期依赖激酶4/6（CDK4/6）抑制剂是HR阳性HER2阴性乳腺癌患者的标准一线治疗。
由于绝经前和绝经后女性激素产生状态不同，3种三代AI获批用于绝经后乳腺癌患者的治疗。其中来曲唑对于芳香化酶具有最强抑制作用。
托瑞米芬是一种类似于他莫昔芬的SERM，因此不用于他莫昔芬治疗失败后的二线治疗。氟维司群是一种可克服他莫昔芬和托瑞米芬激动作用的SERD，但是只能肌肉注射，限制了临床应用。
3种CDK4/6抑制剂获批联合非甾体AI或SERD用于HR阳性HER2阴性乳腺癌患者的一线治疗，可克服内分泌耐药。哌柏西利和Ribociclib对于CDK4/6选择性更强，Ribociclib抑制RB磷酸化作用更弱，而阿贝西利选择性稍差。
HER2阳性乳腺癌
曲妥珠单抗是第一个获批治疗实体瘤的抗HER2抗体。但是曲妥珠单抗不足以抑制HER2/HER3异二聚化，而帕妥珠单抗可阻滞HER2/HER3异二聚化，双靶治疗可显著改善患者PFS和总生存（OS）。马吉妥昔单抗可克服曲妥珠单抗耐药，可显著改善接受过2线以上抗HER2治疗患者的PFS。曲妥珠单抗的耐药机
制包括曲妥珠单抗-HER2相互作用障碍，HER2下游信号再活化，旁路活化和无法激活免疫介导机制。因此，2款HER2为基础的抗体偶联药物（ADC）出现。T-DM1对于曲妥珠单抗及拉帕替尼耐药肿瘤均有效。T-DXd在T-DM1耐药患者中依旧具有活性。DESTINY-Breast03研究显示在接受过曲妥珠单抗治疗的患者中，T-DXd具有优于T-DM1的疗效。
3款HER2抑制剂拉帕替尼，奈拉替尼和妥卡替尼获批用于HER2阳性乳腺癌患者的三线治疗。和抗体结合HER2胞外域不同，这些TKI结合胞浆酪氨酸激酶域。拉帕替尼可抑制HER2介导的下游信号通路，但是HER2 T798M/I突变和旁路活化可导致拉帕替尼耐药。奈拉替尼是不可逆EGFR，HER2和HER4抑制剂，表现出更高活性，但是HER2 T798I突变也可导致其耐药。妥卡替尼是可逆HER2抑制剂，加入曲妥珠单抗和卡培他滨后可改善患者OS。其中奈拉替尼具有最大抗HER2激酶活性，其次是妥卡替尼和拉帕替尼。
BRCA突变乳腺癌
BRCA1/2胚系突变可见于5%的乳腺癌病例。PARP抑制剂对于携带突变的患者有效，已经成为此类患者的治疗策略。Talazoparib是FDA批准的第4款PARP抑制剂。和奥拉帕利，Rucaparib和尼拉帕利相比，Talazoparib更为强效。单药安全性良好，具有优于标准化疗的疗效。
PIK3CA变异乳腺癌
PIK3CA突变可见于约40%HR阳性HER2阴性乳腺癌患者。Alpelisib是PI3Kα抑制剂，联合氟维司群或来曲唑对于PIK3CA异常HR阳性HER2阴性乳腺癌患者中具有良好的安全性和临床疗效。
三阴性乳腺癌（TNBC）
2019年前，单药紫杉类或蒽环类是晚期TNBC的一线治疗。2019年3月8日，FDA批准阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇作为PD-L1表达TNBC的一线治疗。戈沙妥珠单抗是一种Trop2 ADC药物。和标准化疗相比，戈沙妥珠单抗显示出持续客观反应，但是临床获益依赖于Trop2表达。
FDA批准妇科肿瘤治疗药物
妇科肿瘤包括宫颈癌，卵巢癌，子宫癌，阴道癌，外阴癌和输卵管癌，占女性恶性肿瘤的15.2%，癌症相关死亡的15.3%。但是仅有6款药物获批（图4，表3）。
图4 妇科肿瘤获批药物
表3 妇科肿瘤获批药物
卵巢癌
卵巢癌占女性恶性肿瘤的3.4%，癌性相关死亡的4.7%。FDA批准4款治疗药物。紫杉醇是癌症治疗药物的基石，可抑制微管解聚，阻滞细胞分裂。
BRCA1/2胚系突变见于14.1%的卵巢癌患者。奥拉帕利，Rucaparib和尼拉帕利获批用于BRCA1/2突变卵巢癌的维持治疗。3种PARP抑制剂的疗效无明显差异。奥拉帕利性价比最高，联合贝伐珠单抗可改善BRCA突变患者的PFS，因此，奥拉帕利联合贝伐珠单抗获批用于同源重组缺陷（HRD）阳性卵巢癌患者的一线维持治疗。
子宫内膜癌
子宫内膜癌占女性恶性肿瘤的4.5%，癌症相关死亡的2.2%。高度微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）见于18%~28%的子宫内膜癌患者，对于PD-1阻滞有效。Dostarlimab是第4个FDA批准的PD-1抗体（还有帕博利珠单抗，纳武利尤单抗和Cemiplimab）。Dostarlimab对于经治晚期MSI-H/dMMR或错配修复完整（pMMR）/微卫星稳定（MSS）子宫内膜癌具有临床活性。
宫颈癌
宫颈癌是最常见的妇科肿瘤，占女性恶性肿瘤的6.6%，癌性相关死亡的7.8%。组织因子（TF）在宫颈癌中过表达。Tisotumab vedotin是TF ADC药物，在经治复发或转移性宫颈癌患者中具有持续活性。
FDA批准胃肠癌肿瘤治疗药物
胃肠道肿瘤包括食管，胃，结直肠，胰腺，胆囊和肝肿瘤，占全球癌症的26.4%，癌症相关死亡的36.3%。过去31年中，FDA批准17款治疗药物（图5，表4）。
图5 胃肠道肿瘤获批药物
表4 胃肠道肿瘤获批药物
食管癌
食管癌占癌症的3.1%，癌症相关死亡的5.5%。卟吩姆钠获批用于梗阻性食管癌光动力疗法的光敏剂。但是由于长期并发症，内镜光动力治疗已经不再流行。氟尿嘧啶类联合含铂化疗是晚期食管癌常用一线治疗。和单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合5-FU和顺铂一线治疗显著改善晚期食管癌患者结局。
胃癌
胃癌占癌症的5.6%，癌症相关死亡的7.7%。VEGFR2在胃癌中表达。雷莫西尤单抗是VEGFR2抗体，在一线治疗进展后的胃癌患者中可带来获益。雷莫西尤单抗联合紫杉醇也较安慰剂联合紫杉醇具有获益，因此是晚期胃癌患者的新型二线治疗。
胃肠间质瘤（GIST）
GIST主要发生于胃部（60%）。约75%~80%的GISTs具有KIT突变，5%~8%携带PDGFRA突变。因此，FAD批准3款多靶点TKI。
伊马替尼依旧是晚期GIST的标准一线治疗，但是约50%患者在2年内发生耐药。舒尼替尼获批用于伊马替尼耐药GIST的二线治疗。阿伐替尼获批用于PDGFRA 18外显子（包括D842V）突变患者的一线治疗。瑞派替尼可克服携带广泛KIT和PDGFRA突变的GIST耐药，因此FDA批准瑞派替尼用于GIST四线治疗。PDGFRA D842V突变对阿伐替尼和Crenolanib敏感，但是对瑞派替尼耐药。伊马替尼或阿伐替尼治疗后的二次耐药突变可被热休克蛋白90（HSP90）抑制剂Tanespimycin克服。
胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NETs）
GEP-NET占NET的60%。奥曲肽是转移性类癌和血管活性肠肽分泌肿瘤的获批疗法。镥177联合奥曲肽被FDA批准用于生长抑素受体（SSTR）阳性晚期GEP-NETs的肽受体放射核素疗法（PRRT）。
胆管癌
肝内胆管癌（ICC）预后差。FGFR2变异几乎仅见于ICC，成为有吸引力的靶点。
佩米替尼是强力选择性FGFR1-3抑制剂，在经治携带FGFR2融合/重排ICC患者中具有持续活性。获得性FGFR2突变可见于耐药患者。Infigratinib是另一种FGFR1-3抑制剂，对于化疗难治性FGFR2融合/重排胆管癌有效。理论上说，佩米替尼可以克服介导Infigratinib耐药的FGFR2 V564F突变。
胰腺癌
胰腺癌占所有癌症的2.6%，癌症相关死亡的4.7%。由于缺乏有效靶点，化疗依旧是晚期患者的一线治疗。目前一线化疗方案包括FOLFIRINOX和吉西他滨+白蛋白紫杉醇，二者疗效无差异。
结直肠癌（CRC）
CRC占癌症的9.8%，癌症相关死亡的9.2%。FDA批准了8款药物。伊立替康是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，奥沙利铂是三代铂类药物，已经组成CRC治疗的常用方案如FOLFOXIRI，FOLFIRI，FOLFOX等。
EGFR过表达见于50%~80%的CRC。西妥昔单抗和帕尼单抗获得FDA批准用于KRAS野生型转移性CRC（mCRC）治疗。具有EGFR S492R，K467T和R451C突变的患者对西妥昔单抗耐药，而帕尼单抗依旧有效。
血管生成在CRC中具有重要作用，贝伐珠单抗联合化疗获批用于一线治疗。Ziv-aflibercept可拮抗多种VEGF，也获批用于mCRC的一线治疗。
瑞戈非尼是多靶点TKI，获得FDA批准用于mCRC的后线治疗，但是OS获益仅为1.4个月。曲氟尿苷替匹嘧啶对于5-FU敏感及耐药肿瘤细胞均显示出活性，获批用于难治性mCRC治疗。
FDA批准前列腺癌疗法
前列腺癌占癌症的14.1%，癌症相关死亡的6.8%。既往31年，FDA批准12款新型治疗药物（图6，表5）。
图6 前列腺癌获益药物
表5 前列腺癌获批药物
5款AR拮抗剂获批用于进展期或转移性前列腺癌，包括2个一代抗雄激素药物尼鲁米特和比卡鲁胺，及3个二代药物恩扎鲁胺，阿帕鲁胺和达洛鲁胺。但是药物间常具有交叉性耐药，包括AR H874Y，V715M和T877A/S突变。
雄激素剥夺疗法（ADT）是另一种治疗策略。促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂和拮抗剂用于ADT。GnRH激动剂曲普瑞林和Histrelin，GnRH拮抗剂Abarelix，Degarelix和Relugolix均获得批准。
卡巴他赛是一种微管稳定药物，在治疗转移性趋势抵抗前列腺癌（mCRPC）中具有令人鼓舞的临床优势，因此获批用于mCRPC的二线治疗。
CYP17A1在mCRPC中显著高表达，阿比特龙是强力显著性不可逆CYP17A1抑制剂，由于临床疗效良好，获批用于mCRPC一线治疗。
镭223二氯化物（223RaCl2）是一种放射性药物，获批用于症状性前列腺癌骨转移。
FDA批准尿路上皮癌治疗药物
肾癌和膀胱癌是最常见的尿路上皮癌，FDA共批准12款新型药物（图7，表6）。
图7 尿路上皮癌获批药物
表6 尿路上皮癌获批药物
肾细胞癌（RCC）
RCC占癌症的2.2%，癌症相关死亡的1.8%。1款重组人IL-2，4款TKI和2款mTOR抑制剂获批。
Aldesleukin是内源性IL-2的修饰形式，单药客观反应率（ORR）为14%~25%。
索拉非尼是口服一代多靶点TKI，获批用于RCC等多种恶性肿瘤的治疗。但是耐药不可避免，主要机制包括受体酪氨酸激酶（RTK）突变和旁路活化。瑞戈非尼在索拉非尼进展后仍可有3个月获益。舒尼替尼是另一种一代多靶点TKI。培唑帕尼是二代多靶点TKI，在舒尼替尼或贝伐珠单抗耐药患者中具有活性。阿昔替尼和Tivozanib是选择性二代VEGFR抑制剂，阿昔替尼是二线治疗选择，但是阿昔替尼联合Avelumab或帕博利珠单抗是一线治疗选择。Tivozanib可作为三线或四线治疗选择。
Temsirolimus和依维莫司都是mTOR抑制剂，在转移性RCC中显示出活性，依维莫司具有更佳疗效，可降低患者死亡风险。
膀胱癌
膀胱癌占癌症的3.0%，癌症相关死亡的2.1%。共5款药物获批。
免疫治疗在膀胱癌中具有良好疗效，阿替利珠单抗是第一个获批的PD-L1抑制剂，在铂类治疗后进展患者中显示出持续疗效。之后度伐利尤单抗，Avelumab，帕博利珠单抗等均获批作为尿路上皮癌的一线或二线治疗。
Nectin-4在超过60%的膀胱癌中过表达。Enfortumab vedotin是Nectin-4 ADC，在经过含铂化疗患者中显示出优于化疗的疗效，成为新型治疗选择。
Valrubicin是一种半合成蒽环类药物，对于BCG难治性膀胱癌有效。
此外，1/3尿路上皮癌具有FGFR异常，Erdafitinib是口服泛FGFR抑制剂，ORR约为40%。因此，Erdafitinib获批用于携带FGFR2或FGFR3异常的尿路上皮癌治疗。
FDA批准黑色素瘤或其他皮肤癌治疗药物
黑色素瘤
黑色素瘤占癌症的1.7%，癌症相关死亡的0.6%。9款新药获批，包括BRAF和MAPK/ERK抑制剂，CTLA-4和PD-1抗体等（图8，表7）。
图8 黑色素瘤和皮肤癌获批药物
表7 黑色素瘤和皮肤癌获批药物
约70%的黑色素瘤携带BRAF V600突变。3款BRAF抑制剂维莫非尼，达拉非尼和康奈非尼获批用于黑色素瘤治疗。MEK是BRAF下游靶点，因此MEK抑制剂曲美替尼，Cobimetinib和比美替尼获批联合BRAF抑制剂用于黑色素瘤治疗。
黑色素瘤对于免疫治疗有效。CTLA-4抑制剂伊匹木单抗单药或联合糖蛋白100显著改善患者中位OS。帕博利珠单抗单药比伊匹木单抗更为有效，可用于伊匹木单抗难治性黑色素瘤的治疗。纳武利尤单抗常联合伊匹木单抗治疗晚期黑色素瘤，可显著改善患者OS。
基底细胞癌
30%~40%基底细胞癌具有PTCH1突变，2款SMO抑制剂Vismodegib和Sonidegib获批用于基底细胞癌治疗。
Merkel细胞癌
约50%的Merkel细胞癌表达PD-L1，Avelumab已经成为转移性Merkel细胞癌的标准治疗，同时获批药物还有帕博利珠单抗和纳武利尤单抗。
皮肤鳞状细胞癌（CSCC）
Cemiplimab在转移性或局部晚期CSCC中表现出活性，因此已经获批用于CSCC的治疗。
FDA批准甲状腺癌和其他实体瘤治疗药物（表8）
表8 甲状腺癌和其他实体瘤获批药物
甲状腺癌
甲状腺癌占癌症的3.0%，癌症相关死亡的0.6%。
分化型甲状腺癌（DTC）占所有病例的约95%。在放射碘之前，通过甲状腺刺激素（TSH）或消除甲状腺激素是刺激碘摄取的关键。促甲状腺α是重组人TSH，可用于增加放射碘摄取，用于DTC的放射碘治疗。对于放射碘难治性晚期DTC，仑伐替尼可显著改善患者PFS。
甲状腺髓样癌（MTC）中RET突变是常见靶点。此外，EGFR过表达，VEGFR2表达和MET过表达也是常见靶点。凡德他尼，卡博替尼均可延长患者PFS。
卡波西肉瘤
卡波西肉瘤占癌症的0.2%，癌症相关死亡的0.2%。RXRα和RARγ是重要靶点。Alitretinoin是RAR和RXR的泛激动剂，在艾滋病相关卡波西肉瘤患者中具有持续反应和可耐受的安全性。
脂肪肉瘤
曲贝替定是一种生物碱，可结合DNA，将细胞周期阻滞于G2/M期，抑制细胞增殖。FDA批准曲贝替定用于接受过蒽环治疗的晚期脂肪肉瘤或横纹肌肉瘤患者。
软组织肉瘤（STS）
DGFRα在STS中高表达。Olaratumab是一种PDGFRα抗体，联合多柔比星可较多柔比星单药显著改善晚期STS患者的PFS和OS。
腱鞘巨细胞肿瘤（TGCT）
TGCT具有CSF1易位和CSF1R过表达。Pexidartinib是CSF1R，KIT和FLT3抑制剂，可改善TGCT患者的临床结局。
上皮样肉瘤
Tazemetostat是一种EZH2抑制剂，在携带INI1丢失的患者中显示出临床和活性。
胶质瘤（GBM）
替莫唑胺可改善首次复发GBM患者的PFS，安全性可接受，目前包含替莫唑胺的方案依旧是GBM患者的一线治疗。
神经母细胞瘤
GD2表达于神经母细胞瘤表面，Dinutuximab是GD2抗体，联合标准治疗可显著改善高危患者结局。Naxitamab可降低抗药物抗体，增强ADCC作用，联合GM-CSF治疗复发难治性高危神经母细胞瘤患者具有中度毒性，较低免疫原性和良好的抗肿瘤活性。
恶性胸膜间皮瘤（MPM）
培美曲塞是一种抗叶酸药物，联合顺铂可改善患者OS，获批用于不可切除MPM的治疗。近来度伐利尤单抗联合顺铂-培美曲塞证实可显著改善患者OS。
NTRK阳性实体瘤
NTRK融合可见于多种实体瘤。拉罗替尼是口服高选择性TRK抑制剂，在携带NTRK融合的肿瘤中表现出令人鼓舞的疗效。但是NTRK1 G595R和G667C突变可导致耐药。Ponatinib和Nintedanib可能可克服这些耐药突变，新一代TRK抑制剂Repotrectinib和LOXO-195对于耐药也具有良好作用。
抗肿瘤治疗策略的成功和困境
RTK抑制剂和免疫检查点抑制剂（ICB）是既往31年中最成功的治疗药物。共48款RTK抑制剂和13款RTK下游抑制剂获批，这些药物显著改善了具有特定基因异常患者的预后。RTK抑制剂可解救配体依赖性活化和特异性突变诱导自身活化问题，但是不能克服旁路活化，酪氨酸激酶域二次突变和下游突变，依旧需要更多研究开发新型药物。
ICB是一种新型治疗策略，使晚期患者可以达到长期生存，开创了肿瘤治疗新纪元。FDA已经批准了9种ICBs。然而尽管药物取得了成功，仅少数患者具有持续反应，“免疫豁免”和“免疫荒漠”型肿瘤患者接受ICBs治疗结局不良。此外，免疫相关AE和超进展也需要关注。
未来发展
发现靶点和设计药物是近来抗肿瘤治疗的核心驱动。RTK及RTK通路抑制剂，ADC和ICB依旧是治疗的基石。新型ICB relatlimab-rmbw已经获批联合纳武利尤单抗用于黑色素瘤治疗。蛋白水解靶向嵌合体（PRO-TACs），小干扰RNA（siRNA）技术，分子伴侣介导自噬，降解标签（dTAG）等技术均受到关注。多特异性抗体（msAbs）可结合2个以上表位，延伸了抗体功能。
疫苗、细胞为基础的疗法和基因治疗代表了肿瘤治疗的另一种必要支柱。CAR-T细胞已经在血液肿瘤中获得成功，目前在实体瘤中的临床研究也在积极进行。此外，细胞死亡诱导剂，处理肿瘤基因组信息和破解蛋白结构的人工智能（AI）技术也是药物开发的方向。
结论
通过对肿瘤生成机制的深入理解，抗肿瘤药物的研发正在加速。这120款治疗药物是晚期实体瘤的主要治疗药物。尽管很多药物因为严重不良反应，商业因素或新型药物的替代而逐步退出市场，但是抗肿瘤治疗策略发展中的关键发现和获得的经验将永远是抗肿瘤治疗史上意义重大的里程碑。
Wu Q, et al. Small-molecule inhibitors, immune checkpoint inhibitors, and more: FDA-approved novel therapeutic drugs for solid tumors from 1991 to 2021. J Hematol Oncol. 2022;15(1):143.
排版编辑：Mathilda
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