随着 2022 年 4 月第三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂洛拉替尼在我国上市，目前我国可及的 ALK 抑制剂，已经达到了 6 个。通过对这些药物的优化布局，ALK 融合晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存已经超过 5 年 [1]，率先实现了慢病化。
由于靶向治疗需要持续用药，药物不良反应管理对于患者依从性、治疗和获益的持续及患者生活质量至关重要。这些 ALK 抑制剂的不良反应既有共性，也有特性。只有充分了解，才能做好疗效和安全性的最佳平衡。
6 大ALK 抑制剂总体安全性概览
ALK 抑制剂整体安全性良好，AE 发生率和级别均低于传统化疗，因 AE 导致的永久停药率仅为 10% 左右，耐受性更好[2-12]（表 1）。
表 1. ALK 抑制剂总体安全性概览[2-12]
*3-5级AE；a治疗相关；b疑似治疗相关。AE：不良事件。请注意，数据来自不同的研究，有不同的研究设计和纳入标准。因此，不应该进行交叉试验比较。
和化疗相比，ALK 抑制剂具有独特不良事件（AE）特征，其常见 AE 包括恶心、呕吐、腹泻、肝损伤、视力模糊、水肿、皮疹等，且不同 ALK TKI 具有不同的 AE 谱[2-12]（表 2）。
表 2. 各种 ALK TKI 的常见不良反应
a术语簇。AE：不良事件；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶。请注意，数据来自不同的研究，有不同的研究设计和纳入标准。因此，不应该进行交叉试验比较。
ALK 抑制剂常见不良反应的处理方法
表 3. 常见 AE 在各ALK 抑制剂的发生情况[2-12]
恶心呕吐
恶心呕吐是 ALK 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的常见 AE，综合既往研究，其发生率为 12%～69%，但是多为 1～2 级，3 级以上恶心呕吐发生率为 1%～5%。其中塞瑞替尼、克唑替尼恶心呕吐发生率较高[2-12]。
对于1级呕吐，维持给药剂量，并调整止吐药的治疗方案。发生 ≥ 2 级呕吐时，应暂停用药，直至 ≤ 1 级，并可考虑降低剂量水平[13]。
腹泻
腹泻也是 ALK TKI 最常见 AE 之一，发生率为 21%~85%，其中 ≥ 3 级腹泻发生率为 1%～5%。腹泻以塞瑞替尼最为常见[2-12]。
发生轻微腹泻时，可使用洛哌丁胺等止泻药物对症处理。发生 ≥ 2 级腹泻且持续超过 48 小时不缓解时，应暂停用药直至腹泻 ≤ 1 级，再次发生则需减量应用。发生 3～4 级腹泻时应考虑静脉使用止泻药物并在恢复后降低剂量水平[13]。
肝损伤
ALK TKI 易于引起肝损伤，包括肝酶和/或胆红素升高，以丙氨酸氨基转移酶（ALT）/门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高最为常见。ALK 抑制剂导致肝酶升高的发生率为 14%～60%，高级别发生率 2%～31%，以塞瑞替尼和恩沙替尼较为显著。而阿来替尼导致胆红素升高更为明显[2-12]。
出现肝酶升高时可加用保肝药物，轻度肝损伤应暂停用药至指标恢复。但是出现胆红素升高时应予以警惕，以免发生肝功能衰竭[13]。
视觉障碍
视觉障碍是 ALT TKI 较为特殊的 AE，克唑替尼导致视力障碍的发生率可高达 71%，但主要为 1～2 级，3 级发生率仅为 1%[2]。通常视力障碍可随靶向治疗的使用时间增加而逐步缓解，对正常升高影响较小。但是一旦发生严重且持续的视力障碍，则需到眼科专科就诊。
皮疹
ALK 抑制剂所致皮疹包括斑丘疹、痤疮样皮炎、瘙痒等多种表现。ALK TKI 导致皮疹发生率多为 10%～20%，而恩沙替尼导致皮疹发生率可高达 67.8% [2-12]。
轻度皮疹可使用红霉素软膏等外用药物，严重时则需口服用药，皮肤科专科就诊[13]。
水肿
水肿是 ALK 抑制剂的常见 AE，多表现为外周性水肿，发生率可达到 10%~55%，以洛拉替尼和克唑替尼较为常见[2-12]。
发生水肿后，应首先排除心源性、肾源性、血管源性、低蛋白血症等其他因素引起的水肿。如果确定水肿由 ALK TKI 所致，可通过低盐饮食，抬高下肢，以及使用利尿剂对症处理缓解症状。必要时可减量甚至暂时停药。
严重AE
除了以上常见 AE 外，ALK TKI 还可以导致罕见但致命的不良反应，例如间质性肺病（ILD）、心脏毒性、肾毒性等。其中，布格替尼 ILD 发生率为 5%，3 级 ILD 发生率为 3%。塞瑞替尼、克唑替尼也有发生 ILD 的报道[2,4,7]。
ALK TKI 可导致 QT 间期延长或心动过缓，ASCEND-5 研究中，塞瑞替尼 QT 间期延长发生率达到 10%，阿来替尼 ≥ 3 级 QT 间期延长发生率 0.7%，布格替尼 ≥ 3 级心动过缓发生率 1% [6,7,14]。塞瑞替尼和恩沙替尼导致肌酐升高发生率分别是 22% 和 14%，阿来替尼导致 ≥ 3 级急性肾损伤发生率为 2.6% [4,6,10]。
这些 AE 尽管罕见，但是可对重要器官造成损害乃至威胁生命，因此在用药过程中需要严密监测症状，一旦发生应停药，请专科医师会诊，按照临床规范流程处理。总体而言，ALK 抑制剂 AE 多为 1～2 级，可控可逆。因为 AE 导致剂量调整或剂量中断发生率为 12%～80%，因 AE 导致治疗终止发生率为 5%～15%[2-12]。患者进行靶向药物治疗时，除了肿瘤特征和疗效外，也应考虑自身状况、合并症情况和各个药物 AE 特征来选择最适药物。
刷新疗效，保障安全，AE 管理为三代药物长期获益保驾护航
为克服一二代 ALK TKI 的 ALK 抑制活性和血脑屏障穿透能力不足的缺陷，三代 ALK TKI 应运而生，并在一线治疗情境中进行了探索。随着 CROWN 研究 3 年随访数据公布，这个最新 ALK 抑制剂的疗效和长期应用安全性终于浮出水面。
刷新 ALK 治疗疗效
CROWN 研究是一项对比洛拉替尼和克唑替尼一线治疗 ALK 融合晚期 NSCLC 患者疗效和安全性的 Ⅲ 期研究。经过 3 年时间随访，两组的中位无进展生存期（PFS）分别是未达到（NR）vs 9.3 个月（HR 0.27）[11]，极大地降低了疾病进展或死亡风险达 73%。
此外，洛拉替尼和克唑替尼的颅内客观反应率（ORR）分别是 83.3% vs. 23.1%，洛拉替尼的颅内完全缓解（CR）率高达 72.2%[12]，显示出优异的颅内疗效。这些结果提示三代药物的结构机制优势成功转化为疗效优势。
不良反应可控可逆，长期应用可靠安全
洛拉替尼同样具有腹泻、恶心、呕吐、肝酶升高等 ALK 抑制剂常见 AE，但任何级别及 ≥ 3 级 AE 发生率均较低（表 1）。洛拉替尼无 ILD 发生报道，心动过缓发生率 1%，3 级以上心动过缓发生率为 0，总体安全性良好[11]。高脂血症、中枢神经系统事件、体重增加、水肿和周围神经病变等是洛拉替尼常见的不良反应。
1.高脂血症
洛拉替尼高胆固醇血症、高甘油三酯血症和高脂血症发生率为 11%～70%，≥ 3 级发生率为 2%～20% [11]。高脂血症可通过降脂药的治疗得到有效控制，较少导致剂量中断、剂量减少或永久停药。
发生 1~2 级高脂血症时，开始或调整降脂治疗；发生 3 级高脂血症时，开始或增加降脂药物剂量；发生 4 级高脂血症时，开始或增加降脂药物剂量，暂停洛拉替尼至轻中度高脂血症，给予最大程度降脂治疗的同时以相同剂量恢复洛拉替尼治疗。
降脂药物推荐采用他汀类药物。其中瑞舒伐他汀与 P450 酶的相关性低，是推荐用于治疗洛拉替尼相关高脂血症的唯一高强度他汀类药物[14]。如果需要在他汀类基础上增加治疗强度，可联合使用非诺贝特，次之可选择鱼油和烟酸。
2.中枢神经系统（CNS）AE
洛拉替尼的认知影响发生率为 21%，多为 1 级，≥ 3 级认知障碍发生率为 2%。长期随访显示洛拉替尼认知效应、情绪反应等总体CNS AE 发生率为 35%，其中 62% 为 1 级，29% 为 2 级，10% 为 3 级，没有 4～5 级事件发生。发生中枢 AE 后，62% 患者不需要干预，23% 患者通过剂量调整可良好处理，仅 2% 患者因 AE 而停药[15]。
发生 CNS 事件时，应首先行 MRI 评估是否存在脑转移，请神经科和精神科医师会诊。
发生 1 级 CNS AE 可继续口服洛拉替尼，或暂停给药至恢复至基线水平后以相同剂量或降低一个剂量水平治疗；发生 2~3 级 CNS AE 时，应暂停洛拉替尼至恢复至 ≤ 1 级后，降低一个剂量水平恢复治疗；发生 4 级 CNS AE 时，应终止洛拉替尼治疗。
3.体重增加
体重增加 ＜ 20% 时，可继续相同剂量洛拉替尼治疗，或降低一个剂量水平继续治疗；体重增加 ≥ 20% 时，可暂停洛拉替尼治疗直至恢复至 ≤ 2 级后，降低一个剂量水平继续洛拉替尼治疗，同时注意饮食和运动等生活方式改变。
4.水肿
水肿是导致洛拉替尼剂量中断和剂量减少的常见原因。发生 1~2 级水肿时，可继续相同剂量洛拉替尼治疗，或降低一个剂量水平继续治疗；发生 3~4 级水肿时，可暂停洛拉替尼治疗直至恢复至 ≤ 2 级后，降低一个剂量水平继续洛拉替尼治疗。同时可使用加压袜，注意腿抬高，进行限盐、运动等生活方式改变，必要时可予利尿剂对症治疗。
5.周围神经病变发生
1~2 级周围神经病变时，可继续相同剂量洛拉替尼治疗，或降低一个剂量水平继续治疗；发生 3~4 级周围神经病变时，可暂停洛拉替尼治疗直至恢复至 ≤ 2 级后，降低一个剂量水平继续洛拉替尼治疗。同时可使用维生素 B 族营养神经，使用普瑞巴林和加巴喷丁止痛[14]。
图 1：各 ALK TKI 因 AE 导致永久停药和减量率[4,6,8,11]
研究对药物减量患者进行分析，显示在 16 周内洛拉替尼减量和未减量患者的疗效可比，1 年 PFS 率均为 84%[15] （图2），证实药物减量对于疗效无显著影响。
图 2：减量对洛拉替尼疗效影响[15]
此外，研究发现接受洛拉替尼治疗患者的生活质量改善显著优于克唑替尼，早在洛拉替尼治疗第 2 周期时患者即出现生活质量改善，并在整个治疗过程中维持（图 3）[11]。证实药物 AE 对患者生活质量并无明显不利影响。
图 3：CROWN研究生活质量评分
积极管理，保障长期获益
凭借优异疗效，NCCN 指南推荐二代药物阿来替尼、布格替尼和三代药物洛拉替尼为 ALK 融合阳性晚期 NSCLC 患者一线治疗优选方案[16]。通过对药物的合理应用和耐药机制的不断明确，ALK 融合晚期患者已经迎来与日俱佳的预后。
同时 ALK 抑制剂安全性良好，大多不良反应为 1～2 级，但是用药过程中依旧有少数高级别和严重 AE 发生，提高意识、早期识别、及早干预是管理的关键。随着三代药物的上市，必将积累更多真实世界证据，有助于不断优化 AE 管理，保证治疗及获益持续。
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到期日：2024-10-10
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