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再放E彩 | 刘磊教授：新诊断胶质母细胞瘤患者质子放疗对比调强放疗的前瞻性Ⅱ期随机临床试验解读

2022年10月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

刘磊

教授，博士生导师，华西医院肿瘤中心头颈肿瘤病房主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专委会委员

中国抗癌协会鼻咽癌专委会委员

中国医师协会放疗分会鼻咽癌学组委员

中国医师协会放疗分会中枢神经系统肿瘤学组委员

中国医促会鼻咽癌分会委员

四川省肿瘤学会鼻咽癌专委会副主任委员

四川省抗癌协会抗癌药物专委会副主任委员

以通讯作者发表SCI论文60余篇，ESI高引论文2篇，一文被NCCN指南引用；主持国家自然科学基金等多项国家级和省部级课题；参与多个指南的编制，包括：《中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤诊疗指南》(2022版)、《乳腺癌放射治疗指南》（2020版）和《中国鼻咽癌放射治疗指南》（2021版)。

研究背景

胶质母细胞瘤 (GBM) 约占成人所有原发性中枢神经系统 (CNS) 肿瘤的25%。尽管Stupp方案中在放疗的基础上加用替莫唑胺使生存率显著改善，但随着生存时间的延长，临床也越来越担心治疗的负面影响，尤其是头颅放疗后可能引起的认知功能缺陷。

已有研究表明，降低大脑所暴露的放疗剂量对放疗后的认知功能有显著影响。质子放疗因其具有靶区适形性高和毒副反应发生率底的特点，而适用于GBM患者的局部放疗，调强质子治疗（IMPT）比调强光子放疗（IMRT）有更高的靶区适形性覆盖度。一项前瞻性单臂临床试验结果表明，低级别胶质瘤患者在接受PT治疗后，认知功能仍较为稳定。

研究目的

目前还没有前瞻性随机对照研究来评估质子在 GBM患者治疗中降低认知毒性的潜力。该前瞻性Ⅱ期试验旨在评估 PT 与 IMRT 相比在新诊断 GBM 患者中的潜在认知获益。

患者基线特征

经过纳排标准筛选及患者治疗情况共有77例GBM患者随机分为PT组（n=26）和IMRT组（n=41例）：

年龄：两组患者平均为52~55岁。
人种：白种人占80%~92%, IMRT组中有1例亚洲人。
MMSE（简易精神状态评分）： 平均评分在27~28分。
手术：有近一半以上的患者经历了GBM全切手术。
MGMT甲基化：IMRT组分别有3例甲基化及3例未甲基化，PT组1例甲基化及3例未甲基化。
IDH-1突变： IMRT组和PT组分别仅有4例及2例检测到IDH-1突变。

治疗情况

两个研究组的放疗剂量、靶区勾画和危及器官体积定义相同。放疗计划的制作基于模拟定位时获得的平扫 CT图像与术后 MRI 扫描图像的融合（MRI扫描在模拟定位后4周内进行）。大体肿瘤体积 (GTV，gross tumor volume) 定义为肿瘤腔和MRI T1WI 序列中任何残留的增强肿瘤病灶。临床靶区 (CTV，clinical target volume) 为GTV的基础上外扩2 cm的区域，并根据周围正常骨结构、筋膜和其他解剖屏障进行靶区修饰。GTV和CTV的放疗处方剂量分别为60 Gy和50 Gy。
计划靶区（PTV，planning target volume）PTV60为GTV的基础上外扩3-5 mm的范围，PTV50为CTV的基础上外扩3-5 mm的范围，采用同步推量技术进行治疗。放疗分割方式：每天一次，每周五次（周一至周五），总共30次。放疗期间行替莫唑胺同步化疗，放疗结束后继续替莫唑胺辅助化疗。
对于随机分配至IMRT组的患者，使用6-MV光子束的直线加速器和静态调强技术进行治疗。质子放疗的相对生物效能 (RBE，relative biologic effectiveness) 设定为1.1。对于随机分配至 PT组的患者，剂量单位Gy(RBE) 为质子的剂量乘以1.1，在MDACC质子治疗中心使用250 MeV同步加速器 (Hitachi Ltd.,Power Systems,Ibaraki-ken,Japan)进行治疗。
PT组的大多数患者接受IMPT治疗。使用多场或单场优化进行IMPT计划制作。单场优化中，对每个场进行优化，以将处方剂量传递至靶区。而多场优化采用同时光斑优化。如果开始治疗之前的等待时间太长，PT组26例中的7例患者通过使用物理孔径或补偿器进行被动散射，以改变射束强度。

研究结果

研究组之间PFS（IMRT中位8.9个月 vs PT 中位6.6个月；HR，0.74；95%CI，0.44-1.23；P = 0.24）与OS（IMRT中位21.2个月 vs PT 中位24.5个月；HR，0.86；95%CI，0.49-1.50；P = 0.60）组间统计学均无显著差异。

至首次认知失败的时间，研究组之间认知失败的累积发生率无显著差异（HR，0.88；95%CI，0.45-1.75；P = 0.74，IMRT vs PT）

PT 组24/26(92%) 例患者和 IMRT 组34/41(83%) 例患者在基线和至少一次后续评价时获得PRO。6个月时两个治疗组的恶化率无统计学显著差异，但 PT 与较低的疲劳发生率相关（24% vs 58%,P = 0.05）。

讨论

该试验在新诊断 GBM 患者的治疗中，与光子放疗相比，没有迹象表明 PT 改善了认知结果。尽管质子显著降低了对认知功能至关重要的正常组织（例如海马）的辐射暴露，但这并不能转化为认知结局的改善。一种可能的解释是，GBM的侵袭性对认知功能产生了不利的影响，以至于它掩盖了质子优越剂量测定的任何潜在改善的认知结果。

两个治疗组向相同的靶区参数输送相同剂量的放疗，可能是 PFS 或 OS 无差异的原因之一。然而，PT在保留危及器官 (OAR) 剂量方面的剂量测定优势允许剂量递增，以期改善肿瘤控制和生存结局。

总结

通过此Ⅱ期前瞻性随机对照试验表明，PT与导致认知失败时间延迟无关，但确实显著降低了正常结构的剂量、毒性和患者报告的疲乏。基于该研究，质子放疗可能适用于预后较好的其他胶质瘤患者，需要针对该特定适应症进行临床试验。还需要更大规模的随机试验来确定 PT 剂量递增对 GBM 肿瘤控制和延长生存期的潜力。

参考文献

Brown PD, Chung C, Liu DD, et al. A prospective phase II randomized trial of proton radiotherapy vs intensity-modulated radiotherapy for patients with newly diagnosed glioblastoma. Neuro Oncol. 2021 Aug 2;23(8):1337-1347.

ZMCNNP20221011002
Expire Date 2023/10/11

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-CYX