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JAMA Surg｜放射性碘粒子结合前哨淋巴结活检

2022年10月13日

来源：SIBCS

黄亮（复旦大学附属肿瘤医院）

　　新辅助治疗已成为乳腺癌综合治疗的重要环节，在提高乳腺癌切除率及保乳率的同时，可通过新辅助治疗疗效评价指导后续综合治疗方案的制定。对于新辅助化疗前腋窝淋巴结阳性的患者，可通过新辅助治疗使部分患者腋窝淋巴结降期实现保腋窝的可能性。较高的假阴性率使腋窝淋巴结转阴患者免除腋窝淋巴结清扫存在风险，成为阻碍对此类患者进行前哨淋巴结活检的主要因素。降低前哨淋巴结活检的假阴性率，成为目前主要的研究方向。本期《新见：月月谈》特邀中国医学科学院肿瘤医院乳腺外科王昕教授解读2022年9月7日《美国医学会杂志》外科学分册在线发表的淋巴结阳性乳腺癌新辅助化疗前腋窝淋巴结置入放射性碘粒子结合前哨淋巴结活检诊断准确性研究。

王昕（中国医学科学院肿瘤医院）

研究背景

　　临床淋巴结阳性乳腺癌患者通常接受新辅助化疗，其中大约三分之一可达到腋窝病理完全缓解^[1]。不过，无论治疗反应如何，临床淋巴结阳性乳腺癌患者都常规接受腋窝淋巴结清扫，这部分实现腋窝病理完全缓解的临床淋巴结阳性乳腺癌患者并不会对腋窝淋巴结清扫获益。因此探寻豁免腋窝淋巴结清扫的可行性或寻找可替代腋窝淋巴结清扫的低创性腋窝分期方法一直是临床热点话题。

　　该研究对接受新辅助化疗的临床淋巴结阳性乳腺癌患者，探讨了RISAS替代腋窝淋巴结清扫进行腋窝分期的可行性。RISAS定义为在临床淋巴结阳性乳腺癌患者接受新辅助化疗之前，在其阳性淋巴结置入放射性碘粒子（碘粒子标记淋巴结指征为细针抽吸细胞学或粗针穿刺组织学确定为阳性的淋巴结），随后进行新辅助化疗（新辅助化疗方案为常规紫杉类＋蒽环类，HER2阳性患者进行靶向治疗），切除上述标记淋巴结并送往病理活检，同时对常规放射性同位素和美兰染色的前哨淋巴结一并送检，术中对于可疑淋巴结由外科医师决定是否送检。之后进行腋窝淋巴结清扫剩余淋巴结，检测残余阳性淋巴结以佐证RISAS的准确性和可靠性。

研究方法

　　该多中心前瞻非劣效队列研究对2017年3月至2019年12月荷兰14个医学机构共212例成功进行腋窝淋巴结清扫的临床淋巴结阳性乳腺癌接受新辅助化疗患者进行统计分析。对接受RISAS处理的患者进行分析时，排除只用放射性碘粒子标记腋窝淋巴结（MARI）或只进行前哨淋巴结活检的患者、自愿退出、未进行腋窝淋巴结清扫的患者，最终对208例进行统计分析。腋窝淋巴结清扫检测作为最终腋窝分期的标准，其中有64例达到腋窝病理完全缓解。RISAS检测结果有5例漏诊（RISAS阴性而腋窝淋巴结清扫阳性），而64例完全缓解患者被全部检出（RISAS阴性且腋窝淋巴结清扫阴性）。针对前哨淋巴结活检术后患者进行分析时，选取成功接受前哨淋巴结活检处理并进行腋窝淋巴结清扫的患者共182例。MARI处理后的患者同理，选取成功接受MARI处理并进行腋窝淋巴结清扫的患者共206例。

　　主要观测目标为RISAS对于腋窝淋巴结的诊断准确率不劣于腋窝淋巴结清扫，次要观测目标为RISAS诊断准确率优于MARI和前哨淋巴结活检方法。本研究具有较大的临床意义，探究RISAS是否可以使临床淋巴结阳性、接受新辅助化疗达到病理完全缓解的患者（即RISAS阴性）豁免腋窝淋巴结清扫。

研究结果

　　1、基线资料

　　纳入患者中位年龄52岁，临床肿瘤分期为1～4期（肿瘤最大直径2～5厘米或侵犯至胸壁或皮肤），临床淋巴结分期为1期（转移至同侧I级、II级腋窝淋巴结，可扪及活动）、2期（同侧I级、II级腋窝淋巴结转移，临床上可扪及，固定）、3b期（同侧内乳淋巴结和腋窝淋巴结转移）。

　　既往研究发现新辅助化疗后，HER2阳性乳腺癌的腋窝病理完全缓解率较高，可高达74%^[2-4]。本研究腋窝总体病理完全缓解率为35.4%，激素受体阳性HER2阴性、激素受体阳性HER2阳性、激素受体阴性HER2阳性、三阴性乳腺癌分别为2.7%、58.1%、77.3%、44.4%，与既往研究结果一致。

　　2、RISAS的淋巴结检出率较高

　　RISAS组共227例患者，其中223例操作成功，检出率定义为操作成功例数÷接受操作例数，即利用RISAS标记的淋巴结可以在手术中被外科医师正确检出切除，并通过病理活检确定。RISAS检出率为98.2%，高于前哨淋巴结活检方法（86.4%）及MARI方法（94.1%）。

　　3、RISAS的假阴性率较低、阴性预测值较高

　　替代腋窝淋巴结清扫的首选方法应达到较低的腋窝残留疾病遗漏风险，即假阴性结果的数量应尽可能少；此外，该方法应有着较高的特异度，尽可能地检出达到病理完全缓解的患者，使其免除腋窝淋巴结清扫。因此，本研究选择假阴性率和阴性预测值作为评价RISAS的诊断准确性指标。如下图所示，RISAS的假阴性率较低（3.5%）且阴性预测值较高（92.8%），优于前哨淋巴结活检（假阴性率17.9%，阴性预测值72.8%）及MARI（假阴性率7.0%，阴性预测值86.3%）。

　　其中，RISAS漏诊的5例患者基线资料如下，包含3例临床淋巴结1期与2例临床淋巴结2期，因为数量很少，未根据临床淋巴结状态单独提供假阴性率和阴性预测值。

　　病理涂片为接受RISAS后切除标记淋巴结，现场苏木精伊红染色为阴性后，交予中心病理科医师复核结果。经过二次复核，部分假阴性结果被剔除，造成结果有一定的偏倚。

　　4、RISAS的诊断结果不劣于腋窝淋巴结清扫

　　RISAS的假阴性率为3.5%（双侧90%置信区间：1.38%～7.16%），略超过预先指定的6.25%的非劣效边界。因此，RISAS对于腋窝淋巴结的检出准确率非劣效于腋窝淋巴结清扫。

临床意义和转化价值

　　目前已有一些创伤性较小的腋窝分期手段，以便对临床淋巴结阳性乳腺癌患者进行基于治疗反应的腋窝管理：前哨淋巴结活检^[5-7]、切除治疗前标记阳性淋巴结（如MARI^[8,9]）以及结合前哨淋巴结活检和切除前标记阳性淋巴结的手术（如靶向腋窝切除术^[10,11]）。然而，与腋窝淋巴结清扫相比，这些手术的准确性各不相同，并且可能无法检测出对化疗耐药的残留腋窝疾病。

　　本研究为第一个多中心前瞻验证研究，在接受新辅助化疗治疗的临床淋巴结阳性乳腺癌患者中，证实RISAS检出率较高（98%），与MARI或前哨淋巴结活检相比假阴性率较低（3.5%）且阴性预测值较高（92.8%）。

　　关于临床实用性，RISAS作为可行可靠的方法，有望替代腋窝淋巴结清扫成为临床淋巴结阳性乳腺癌新辅助化疗后患者腋窝淋巴结分期的低创伤手段，使达到腋窝病理完全缓解的患者规避腋窝淋巴结清扫，从而提升其长期生活质量。

展望与启示

　　随着对乳腺癌生物学特征的逐步认识以及全身系统治疗的不断发展，乳腺外科腋窝处理策略也在不断变更。从最初所有的患者都需要接受腋窝淋巴结清扫，到现在前哨淋巴结活检阴性的患者可豁免腋窝淋巴结清扫，这是乳腺外科领域的重大突破。而现在，保留腋窝的探索在临床不断进行实践，已成为当前的流行趋势。

　　在临床淋巴结阳性的乳腺癌患者中，接受新辅助化疗为常规治疗手段，而对于治疗后达到腋窝病理完全缓解的患者，进行腋窝淋巴结清扫似乎不能使其从中获益。

　　本研究证实了新的腋窝管理方法RISAS与前哨淋巴结活检或MARI方法相比，在淋巴结检出率、假阴性率及阴性预测值方面表现优异，在腋窝分期方面具有可行性。但是，未来仍需长期随访，观察其对结局的影响，将总生存、无进展生存作为观测指标对患者进行生存分析，进一步探索RISAS可否与腋窝淋巴结清扫患者获得相似或更大的生存获益。

黄亮（复旦大学附属肿瘤医院）

　　感谢王昕教授的解读和分享。如果对本期解读还有其他的观点和见解，请发送至：

fdhlyx@163.com

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