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【NEJM】地西他滨对TP53阳性AML及MDS治疗有效

2938人阅读　　2016年11月29日

作者：Ryy

急性粒细胞白血病(AML)及骨髓异常增生综合症(MDS)是骨髓造血系统的克隆性疾病。高预后风险患者及60岁以上老年患者中位生存期仅约1年。携带TP53突变的AML患者年龄普遍偏大（61～67岁），并且几乎全部具有高预后风险，如果这些患者接受传统化疗，预后更差，中位生存时间仅4～6个月。

地西他滨常用于治疗MDS及高龄AML患者。然而临床反应率较低。完全缓解率仅20%~35%。有研究显示延长地西他滨暴露时间可以提高反应率，因此将地西他滨应用方案由5天方案改为10天方案后，反应率提高至40%～64%。

一项前瞻性非对照临床研究旨在揭示地西他滨临床反应与基因突变的关系，及第一用药周期中第10天时，突变清除率、药物血浆浓度及甲基化的改变。

入组标准

年龄大于60岁的AML;复发型AML;依赖输血的MDS;ECOG评分0～2分。

方法

地西他滨20mg／m2，d1-10，每28天为一个周期。

结果

在华盛顿大学共入组84例AML及MDS患者。患者平均接受地西他滨周期数为2周期，有59名患者治疗周期数在2周以上。中位随访时间19个月，截至中位随访时间有19名患者仍存活。扩展队列共纳入32例患者，其中24名为复发型AML接受地西他滨10天方案治疗，8名为60岁以上AML接受地西他滨5天方案治疗。

主要不良反应为白细胞减少症及血小板减少症。在治疗的1～2周期，3度不良反应发生事件128次。其中93次（56名患者）为白细胞减少伴发热，9次（8名患者）出血或导致输血。8例治疗相关性死亡，其中6例为感染、1例急性肾损伤、1例心脏骤停。

完全反应率为46%（53/116），部分缓解率8%（9/116），疾病稳定20%（23/116），疾病进展16%（19/116）。反应率与用药周期数及体力状态评分相关，与白细胞计数及年龄无关。

前39例患者的样本量充足，以用来构成发现队列。样本采用增强外显子连续测序进行评估（平均，每个患者测4个时间点，全部157个外显子）。对于AML和MDS患者，白血病特异性突变的清除与形态学和细胞遗传学密切相关。

后续采用基因测序多时间点顺序检测了15名患者的样本。总体来说，检测了54例患者样本，并进行连续性评价。只有两种基因的突变是一致的（TP53和SF3B1），用药后变异的等位基因水平迅速下降至5%以下。骨髓原始细胞清除会伴随着突变水平的降低。突变的清除并不是完全的。

用药2周期后检测了20名患者骨髓原始细胞的清除情况。这些患者在细胞形态学缓解期仍可以检测到白血病特异性突变，这表明，地西他滨对疾病的只能达到部分控制。外周血计数完全恢复的完全缓解与外周血计数没有完全回复的完全缓解患者的白血病特异性突变清除没有差异，并且两组的疾病缓解时间相近。

外显子测序发现11名患者样本中存在对地西他滨敏感性存在差异的亚克隆。其中2名患者的图形上可以看到大量耐药克隆背景下存在的敏感亚克隆，9名患者存在原发耐药的亚克隆。在9名被评估为复发的患者中，疾病的进展与一个或多个耐药的亚克隆相关，而这些亚克隆在治疗开始前就已经被检测到。

疾病稳定及部分缓解的患者，突变负荷稳定或者下降缓慢。而3例疾病快速进展的患者无一例外的突变负荷均为稳定状态。

在发现队列的39例患者中，我们发现有22例患者骨髓中原始细胞清除（原始细胞残余<5%）。7例存在TP53突变的患者均有骨髓原始细胞清除，而没有TP53突变的患者只有47%（15/32）有骨髓原始细胞清除，两组具有统计学差异（p＝0.02）。因此，我们又用测序的方法检测了60例患者（51例AML、9例MDS）的样本发现，14例患者存在TP53突变。这14例患者使用地西他滨后均又骨髓原始细胞清除。46例TP53野生型的患者中仅17例有骨髓原始细胞清除，两组具有统计学差异（p<0.001）。对治疗评价有效的53例患者进行测序发现21例存在TP53突变，突变率40%。

TP53突变全部存在于具有高预后风险的患者。但总生存时间于高预后风险细胞基因型及TP53突变并不成负相关关系。高预后风险患者中位生存时间11.6个月，中低预后风险患者为10个月，但两组无统计学差异（p＝0.29）；TP53突变患者中位生存时间12.7个月，TP53野生型患者为15.4个月，但两组无统计学差异（p＝0.79）。

评述

研究结果显示在116例接受地西他滨10天方案治疗的患者中，43例具有预后不良核型的患者治疗有效。21例（其中20例具有高预后风险核型）具有TP53突变的患者地西他滨治疗有效，而23例具有预后不良核型但TP53野生型的患者中仅9例治疗有效。这就意味着预后不良核型本身的细胞遗传学就存在着异质性。虽然预后不良的细胞遗传学特征与TP53突变存在相关性，但多因素分析显示，TP53突变才是预测地西他滨疗效更好的指标。治疗反应虽然短暂，但确实伴随着TP53突变的降低，同时也没有发现其他等位基因水平的变化，因此，可以认为TP53是治疗反应的关键因素。

研究还发现地西他滨治疗后的复发或药物反应性差与患者存在原发耐药或获得性耐药亚克隆有关。细胞毒药物化疗比如阿糖胞苷联合蒽环类药物可能会加速这些亚克隆的增殖。由于这些亚克隆存在异质性，并且同一患者体内可能存在多种不同的亚克隆使得后续治疗非常困难。

研究中另一个非常重要的问题是对于治疗反应的定义。完全缓解的传统定义包括骨髓原始细胞小于5%以及外周血计数正常，如果不包括后者，疾病的缓解是不完全的。综合各种因素，外周血计数正常的完全缓解比不包含外周血计数正常的“完全缓解”，患者的生存期更长，缓解期也更长。事实上，如果采用流式细胞数、细胞遗传学或有分子学证据显示患者存在疾病残余，这些“完全缓解”的患者预后比那些没有疾病残余的患者要差很多。

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文献来源：Welch JS, Petti AA, Miller CA, et al. TP53 and decitabine in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes. N Engl J Med 2016;375:2023-36

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