化疗是目前可用的癌症治疗方法中最常用的临床疗法之一，而多药耐药（MDR）是当前癌症化疗中最大挑战之一。本期【中医肿瘤资讯】带来了一篇刊载于国际期刊Clinical and Translational Oncology上的研究，向读者介绍中医药在逆转肿瘤MDR中的作用。
论文ID
题目：
Traditional Chinese medicine reverses cancer multidrug resistance and its mechanism
译名：中医药逆转癌症多药耐药及其机制
期刊：Clinical and Translational Oncology
IF：3.340
发表时间：2021.10.13
通讯作者单位：吉林大学
DOI号：10.1126/sciadv.abj1262
图1. 癌症MDR主要机制
1、细胞膜转运蛋白异常
细胞膜转运蛋白异常是MDR最经典的机制之一。已知三磷酸腺苷结合盒膜转运蛋白（ABC转运蛋白）的过表达会导致药物在癌细胞中流出，阻止药物与靶标结合，从而诱导癌症MDR。P-糖蛋白（P-gp）、ABCB1、ABCG2和ABCC1是ABC蛋白家族的主要成分。这些转运蛋白可用作逆转癌症MDR的靶点。
调节ABC转运蛋白以克服MDR的中药
牛蒡，是天然木脂素的主要来源，牛蒡子抑制P-gp蛋白的表达，促进CEM/ADR对ADR的敏感性。
β-榄香烯（β-ELE）是从姜黄中提取的，对肺癌和肝癌细胞有显着的抑制作用。β-ELE注射液可逆转耐顺铂（DDP）的肺癌A549/DDP细胞对DDP的敏感性，这与A549/DDP细胞中P-gp蛋白表达降低有关。
吴茱萸碱（Evo）是从一种中草药吴茱萸中提取的，Evo可以通过抑制ABCG2蛋白表达来逆转奥沙利铂耐药的人结肠癌HCT-116/L-OHP细胞的耐药性。
片仔癀（PZH）也被证明可以抑制ABCG2蛋白在5-FU抗性人结直肠癌HCT-8/5-FU细胞系中的表达，从而逆转MDR。
钩藤生物碱是钩藤提取物的主要活性成分，可以使过表达ABCB1的人肝癌HepG2/ADM和人乳腺癌MCF-7/ADR细胞对长春新碱、多柔比星和紫杉醇重新敏感。
熊果酸是一种存在于天然植物中的三萜类化合物，是ABCC1的抑制剂，可增加MDA-MB-468/DDP中的DDP和MDA-MB-药物在436/DDP细胞中的积累和细胞毒性。
2、肿瘤微环境
肿瘤细胞抗氧化能力的增强与化疗药物的耐药性有关。增加活性氧（ROS）的产生和谷胱甘肽（GSH）的消耗可以增强氧化应激能力，从而克服癌细胞的MDR。
调节肿瘤微环境以克服MDR的中药
丹酚酸B（SalB）是从丹参的根和根茎中提取的，它已被证明可以逆转许多癌症中的MDR，通过ROS水平影响癌细胞对化疗药物的敏感性。
补中益气汤是一种中药复方，对包括肺癌在内的多种癌症具有抑癌作用。补中益气汤和顺铂的组合通过氧化应激诱导A549/DDP细胞产生ROS以逆转MDR。
陈蒜提取物（AGE）通过去除活性氧（ROS）和增强细胞抗氧化酶的活性，AGE对人黑色素瘤细胞系M14/ADR细胞系增殖的影响，AGE通过改变线粒体通透性来增加M14/ADR细胞毒性。
AANG是一种含有中药来源柚皮素（NG）和积雪草酸（AA）的天然复合配方，可以平衡TME中的TGF-β/Smad信号转导，并克服p-糖蛋白-介导的肝细胞癌（HCC）R-HepG2细胞MDR。
3、缺氧微环境
缺氧是由肿瘤细胞的快速增殖加上氧气供应不足引起的，这是所有实体瘤都满足的微环境标准之一。当肿瘤细胞适应缺氧环境时，它们会促进MDR的产生，会诱导癌症相关成纤维细胞（CAF）的产生。CAFs在MDR中发挥重要作用，不仅促进肿瘤进展，而且诱导治疗抵抗。
调节缺氧以克服MDR的中药
木蝴蝶素（OroxylinA）是一种天然提取物，已知对人类乳腺癌细胞具有显着的抗癌作用，可诱导HIF-1α降解，从而抑制hedgehog通路活性。U251颅内移植模型和GL261异种移植模型证实OroxylinA增加了胶质瘤细胞对TMZ的敏感性。
黄芩（SB）是一种具有抗氧化和抗炎活性的中草药。SB降低了SKOV3细胞中HIF-1α的表达，抑制了SKOV3细胞中PI3K/AKT和MAPK/ERK的活性，降低了ABCG1和ABCG2的表达，从而恢复了SKOV3细胞对顺铂的敏感性。
麝香保心丸（SBP）被认为是通过诱导内皮一氧化氮合酶（eNOS）的表达和一氧化氮（NO）的产生来促进血管生成。SPB和GEM的组合增加LCC细胞中GEM的传递和释放，促进血管生成，抑制肿瘤微环境可以恢复LLC细胞对GEM的敏感性。
4、增加DNA损伤修复和减少细胞凋亡
化疗药物通过诱导DNA损伤促进癌细胞凋亡，然而，癌细胞可以通过损伤修复抑制药物诱导的DNA损伤和细胞凋亡，从而产生MDR。
调节细胞周期以克服MDR的中药
虫草素（CD）是从蛹虫草中提取的，不仅可以影响肺癌细胞H1975和PC9的增殖、迁移和侵袭，还能通过诱导H1975和PC9细胞在S期和G2/M期停滞而促进细胞凋亡。
雷公藤内酯（TPL）是从雷公藤中分离得到的二萜类化合物，可上调p-ERK和p-GSK-3β的表达，下调p-JNK和p-Akt的表达，从而阻断肺癌A549/紫杉醇细胞S阶段，促进抗增殖作用和逆转MDR。
藤黄原酸（GNA）是藤黄植物的干燥树脂，可有效抑制癌细胞的存活和增殖。GNA和ADR的协同作用是通过诱导阻断MCF-7/ADRG0/G1期和PTEN/PI3K/AKT通路。
5、癌症干细胞的存在
癌症干细胞（CSCs）是一小群癌细胞，具有与正常干细胞相同的自我分化和自我更新能力。
调节CSC以克服MDR的中药
片仔癀可以抑制人胃癌细胞的生长，实验表明片仔癀还可抑制HT-29大肠癌细胞系CSCs的发育，降低HT-29细胞中ABCB1和ABCG2的mRNA水平。
中药蟾酥提取物蟾毒灵对直肠癌、乳腺癌、前列腺癌有显着的抑制作用，通过Hedgehog信号通路抑制胰腺癌CSCs。研究发现，蟾毒灵增强了吉西他滨耐药胰腺癌MiaPaCa2/GEM细胞系对GEM的敏感性。
调节自噬以克服MDR的中药
复方苦参注射液（CKI）是从苦参和白土苓中提取的天然化合物的混合物。CKI促进LC3A和LC3B蛋白表达，抑制PI3K/Akt/mTOR通路，增加H1650和H1975细胞自噬恢复对吉非替尼的敏感性。
虎杖在人舌鳞状细胞癌CAL27/CAR细胞中，促进了Atg5、Atg7和Atg12的表达，进而逆转了人口腔癌CAR细胞中的MDR。
补中益气汤可增加自噬溶酶体的产生和LC3-II、ATG7蛋白的表达，促进A549/DDP细胞自噬，增强对顺铂的敏感性。
厚朴酚（LHK）是一种从厚朴中分离出来的天然化学物质，通过抑制Akt和Erk1/2的表达来诱导对吉非替尼耐药的NSCLCH1975/G细胞的自噬，从而使细胞重新获得对吉非替尼的敏感性。
6、上皮间质转化（EMT）增强
EMT是上皮细胞转化为间充质细胞的过程。它促进癌细胞通过血管向其他部位扩散，与肿瘤细胞的化学抗性密切相关。
调节EMT以克服MDR的中药
岩藻黄质（FX），一种从海带中提取的主要生物活性成分。不仅能抑制人肺癌PC9细胞的活性，还能抑制吉非替尼耐药的PC9/G细胞的活性。FX可以抑制EMT相关因子（Snail、Twist、Fibronectin、N-cadherin、MMP-2），从而使耐药癌细胞对吉非替尼敏感。
澳洲茄胺（Solasodine）是从黄水茄中分离出来的主要活性成分，已知可抑制TGF-β1诱导的CRCHCT116细胞的EMT，降低MMP，成为克服MDR的新治疗药物。
7、关键信号通路的调节
细胞中一些关键信号通路的调节也有助于癌细胞中MDR的发展。癌细胞中EGFR、PI3K/Akt、MAPKs、Hedgehog和Nrf2信号通路的异常激活可促进药物外排诱导MDR（图2）。
图2. 癌症MDR的调控机制。通过EGFR、PI3K/Akt、MAPKs、Hedgehog和Nrf2通路及其下游靶基因的活性调节癌症MDR
调节关键信号通路以克服MDR的中药
虫草素（CD）通过激活A549/DDP细胞中的AMPK来抑制下游通路，如Akt和mTOR通路，从而促进DDP的抗肿瘤作用。CD联合阿法替尼或吉非替尼可通过激活人非小细胞肺癌细胞系中的AMPK信号通路，显着提高癌细胞的凋亡率。
复方苦参注射液（CKI）通过下调对吉非替尼敏感性低的两个NSCLC细胞系H1650和H1975细胞中的PI3K/Akt/mTOR通路逆转H1650和H1975细胞的MDR。
番荔枝苷B通过线粒体凋亡途径诱导MCF-7/ADR细胞凋亡。
扶正康艾方通过STAT3/Bcl-2/Caspase-3通路增强吉非替尼对人肺癌细胞增殖的抑制作用。
致真方抑制Hedgehog通路诱导CRCMDR细胞凋亡，并抑制Hedgehog通路关键蛋白Gli1的表达。
黄芩葛根汤抑制E2F1/TS信号通路，增强5-FU对5-抗FU的CRC细胞H630R1。
牛樟芝（AC）是一种原产于台湾的药用蘑菇。Yu-ShihLin等人。证实AC在他莫昔芬耐药的MCF-7细胞（miR-21-5p、miR-26-5p和miR-30-5p）中抑制skp2/microRNA的表达，进而促进细胞凋亡。
对羟基肉桂醛（CMSP）还可以通过p38MAPK信号通路上调DR4和DR5的表达，从而增强人食管鳞状细胞癌（ESCC）Kyse30细胞对TRAIL的敏感性。
除上述逆转剂外，其他中药逆转剂见表1。
表1. 中药不同化合物对癌症MDR的影响总结
结论与预测
一些中药已进入相关临床试验，如芹菜素（NCT03139227）、槲皮素（NCT03476330）等。但目前相关研究仍存在一些不足之处，例如当前的研究大多集中在中药单体上，而对化合物的实验很少。此外，大多数研究仍局限于体外实验，体内和临床研究并不常见。因此，在现有研究的基础上，可以将基因组学、蛋白质组学、临床研究等新的研究方法结合起来，为癌症MDR逆转剂的开发提供更多的理论支持，进行大规模随机对照临床研究，验证临床作用。新的多药耐药逆转剂，为中医药治疗癌症MDR提供更多支持。
1、Wei J, Liu Z, He J, Liu Q, Lu Y, He S, Yuan B, Zhang J, Ding Y. Traditional Chinese medicine reverses cancer multidrug resistance and its mechanism. Clin Transl Oncol. 2022 Mar;24(3):471-482. doi: 10.1007/s12094-021-02716-4. Epub 2021 Oct 13. PMID: 34643878.
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