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大咖解读｜陈平雁教授：真实世界证据支持药物监管决策

2022年10月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

药物的临床研究需要通过良好的设计和高质量的实施来验证其临床效果。因此，从设计环节就通盘考量、整体布局，才能保障临床研究的顺利开展，为获得充分的临床证据奠定坚实基础。
真实世界研究是近年来提出的一种药物临床研究的新的路径，也是药物研发的热点课题之一。为此，本期内容特邀南方医科大学生物统计学系陈平雁教授，就国家药监局发布的真实世界研究相关的指南发表其个人见解，以飨读者。

陈平雁

教授，博导，博士后合作导师

南方医科大学生物统计学系前主任（1997-2019年）

海南省真实世界数据研究院执行院长（2020-）

创建国内第一个生物统计学系（2005），国内率先开设生物统计本科专业（理科，2005）

中华预防医学会生物统计分会前主任委员（2014-2021）

国际生物统计学会中国分会副理事长

广东省生物统计学会会长

广州市重大行政决策论证专家

国家药监局新药审评/保健品和化妆品审评生物统计组咨询专家

发表论文逾300篇，其中SCI收录论文100余篇，发表在SMMR、SIM、NEJM、JAMA、JCO、JAMA-IN、JAMA-SUR、ERJ、JASN、Radiology、Chest、Sleep等期刊，累积影响因子超过1000

主编《SPSS统计软件应用教程》系列研究生规划教材影响广泛

根据《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则》的定义，真实世界研究（Real World Study / Research ，RWS / RWR）是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据[真实世界数据（Real-World Data，RWD）]或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据的研究过程。RWS所产生的真实世界证据（Real-World Evidence，RWE）既可用于支持药物研发与监管决策，也可用于其它科学目的（如不以注册为目的的临床决策等）。

陈平雁教授简要回顾了RWS的产生背景：2009年美国复苏与再投资法案对实效比较研究（Comparative Effectiveness Research，CER）起到了巨大推动作用。基于CER的真实世界环境的背景，RWS得以更广泛的应用。美国于2016年12月通过《21世纪治愈法案》，鼓励美国食品药品监督管理局（The Food and Drug Administration，FDA）开展研究并使用真实世界证据支持药物和其它医疗产品的监管决策，加快医药产品开发。在该法案的推动下，2017-2019年FDA先后发布了《使用真实世界证据支持医疗器械监管决策》《临床研究中使用电子健康档案数据指南》《真实世界证据计划的框架》和《使用真实世界数据和真实世界证据向FDA递交药物和生物制品资料》。欧盟药品管理局（European Medicines Agency，EMA）于2013年参与的GetReal Initiative项目，致力于开发出收集与综合RWE的新方法，以便更早地用于药品研发和医疗保健决策过程中。EMA于2014年启动了适应性许可试点项目，探索利用真实世界数据包括观察性研究数据等用于监管决策的可行性。2017年药品局总部（Heads of Medicines Agencies，HMA）与EMA联合成立大数据工作组，旨在使用大数据改进监管决策并提高证据标准，其中RWE是大数据的一个子集，包括电子健康档案、登记系统、医院记录和健康保险等数据。日本药品和医疗器械管理局（PMDA）在国际人用药品注册技术要求协调会层面提出更高效利用RWD开展上市后药物流行病学研究的技术要求新议题。事实上，全球使用RWD对医疗产品进行安全性评价已经积累了丰富的实践经验，例如2008年美国FDA启动了哨点计划，利用现有的电子医疗健康数据实现对上市后医疗产品安全性的主动监测。

对于真实世界证据用于支持药物监管决策的适用范围、RWS的统计分析方法以及如何评价RWE，陈平雁指出指南中的以下重点：
适用范围：RWE应用于支持药物监管决策，涵盖上市前临床研发以及上市后再评价等多个环节。例如，为新产品批准上市提供有效性或安全性的证据；为已获批产品修改说明书提供证据，包括增加或修改适应症，改变剂量、给药方案或给药途径，增加新适用人群，增加实效比较信息，增加安全性信息等；作为上市后要求的一部分支持监管决策的证据等。

统计分析：RWS中的统计分析方法主要是因果推断方法，其中特别需要注意对混杂效应的控制或调整，以避免得出有偏倚的效应估计。缺失数据在真实世界研究中通常难以避免，不仅结局变量可能缺失，协变量也有可能缺失。研究者和申办方应考虑优化试验设计，尽可能地将缺失率降到最低。对于分析结果的解释，真实世界研究与其它确证性研究一样，应尽可能全面、客观、准确、充分，不能仅仅强调统计学意义（如P值和置信区间），更要注重临床实际意义；不仅要看最终的结论，还要看形成该结论的整个证据链的逻辑性和完整性；不仅要看整体结论，也要关注亚组效应；不仅要控制已测或可测的混杂因素，还需控制潜在未测或不可测混杂因素（如采用历史事件率比进行调整）；此外，对各种可能偏倚和混杂的控制和影响需要给予尽可能详尽的阐述。

RWE评价：评价RWE应依从两个主要原则：RWE是否可以支持需要回答的临床问题；已有的RWD是否可以通过科学的研究设计、严谨的组织实施及合理的统计分析得到所需的RWE。以药品注册为目的使用RWE，需要与药品审评部门进行充分的沟通交流，以确保双方对使用RWE以及开展RWS等方面达成共识。
最后，陈平雁教授特别提到，目前我国在真实世界研究的指南方面已经初步完成了体系建设，走在了国际前列，他用下面的一幅图做了概括。

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随着指南体系的完备，如何使指南落地实施将倚重于临床实践。我们欣喜地看到，已经有了很多付诸实践的案例，例如，今年ILCA年会发表的RWS——REFINE研究最终结果显示，瑞戈非尼二线治疗晚期肝癌患者中位OS达13.2个月，其中一线接受索拉非尼治疗的患者，在接受瑞戈非尼治疗后的二线中位OS达13.9个月；中山大学肿瘤防治中心发表的RWS表明索拉非尼序贯瑞戈非尼可为肝癌患者带来长达35.3个月的显著生存获益。众多RWS究彰显了国内外权威指南一致推荐的索拉非尼序贯瑞戈非尼方案的优越疗效。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-HK

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