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逐光前行，奈拉替尼强化辅助治疗1年，为更多HER2阳性早期乳腺癌患者实现治愈可能

2022年10月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

小分子TKI（酪氨酸激酶抑制剂）奈拉替尼作为新兴药物，已在临床试验中证实其疗效与安全性，可显著降低早期HER2阳性乳腺癌患者的复发风险，为患者带来治愈曙光。本文分享一例山西省肿瘤医院张渤教授带来的HER2阳性早期乳腺癌病例，患者经新辅助化疗、标准的HP双靶辅助治疗后，给与奈拉替尼强化辅助治疗1年，用药期间耐受性良好，不良反应可控，为患者带来进一步的“治愈”希望。

病例分享

陈婧

山西省肿瘤医院，乳腺三科主治医师

患者基本信息

患者：女，30岁。入院时间：2020.03.16

主诉：发现左乳肿物3月

既往史：既往体健。否认“高血压”“糖尿病”“心脏病”史，否认肝炎、结核等。传染病史及预防接种史不详，否认手术、外伤史，否认输血史，否认食物、药物过敏史。

现病史：患者于入院前3个月无意中扪及左乳内有一肿物，约枣核大小，无痛，不伴乳头溢液，未予重视及诊治，至今肿物已增大至约核桃大小，于当地医院行左乳肿物穿刺病理提示：左乳穿刺：浸润性癌，结合免疫组化结果：ER（约80%+），PR（约70%+），HER2（2+），Ki67（约30%+），FISH：HER2阳性（扩增）。

辅助检查

2020年03月17日，我院行钼靶示：左乳外上可见一结节影，约4. 1*3. 5cm，BI-RADS 5类，彩超示：左乳散在多发低回声实性结节，较大者约3. 94*3. 32*3. 49cm（左乳约2-3点方向距乳头约3. 7cm）、1. 32*1. 25*1. 02cm（左乳约4点方向距乳头约3. 6cm）、1. 26*0. 985*0. 931cm（左乳约8-9点方向乳头旁）。

乳腺MRI：

左乳癌新辅助化疗后：左乳外侧象限见多发软组织肿块，大小约2.2*1.9cm，呈长T1稍长T2信号影，DWI呈高信号，增强扫描明显，不均匀强化；余左乳内可见多发类圆形肿块，大小不等，较大者约0.6cm；右乳见一异常信号影，大小约1.3cm，呈明显强化。双侧腋窝未见明显肿大淋巴结。

诊断意见：左乳癌化疗后；双侧乳腺多发异常信号影，需比较旧片。

乳腺MRI

乳腺钼靶：

会诊外院2020.01.20片及本院RMLO/LMLO/LCC体层摄影各80层示左乳外上可见一结节影，高腺体密度，边界欠清，约4.1*3.5厘米，双乳未见明显恶性钙化灶，双乳皮肤及乳头未见明显增厚及回缩，双腋未见明显肿大淋巴结影。
检查印象：左乳肿物，考虑恶性，BI-RADS 5类。
右乳腺体增生，腺体结构紊乱，请随访观察。BI-RADS 3类。

术前诊断：左乳浸润性导管癌（cT2N1M0，IIB期）

乳腺钼靶

治疗过程

2020.03.17-2020.08.01新辅助化疗：AT方案*6

2020.08.13 手术：左乳癌改良根治术（保留乳头乳晕）

术后病理：（左乳）浸润性癌（非特殊型，低分化），未见脉管内瘤栓及神经侵犯；淋巴结2/15；免疫组化：PR（70%＋），ER（80%＋），HER2（3+，阳性），Ki-67（40%+）

2020.08.30-2021.08.30 辅助靶向治疗：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶治疗，按期予亮丙瑞林抑制卵巢功能治疗，予来曲唑内分泌治疗

2020.09.03-2020.11.20 辅助放疗：左胸壁及左锁骨区调强放疗25次：6MV-X线，DT50GY/25次/野

2021.09.16-2022.09.16 强化靶向治疗：奈拉替尼240mg, qd；同时口服依西美坦及亮丙瑞林

2022.05.12 Ⅱ期乳房重建术

奈拉替尼服药第1周，剂量为240mg，qd，患者出现腹痛、腹泻（5-6次/天），给与洛哌丁胺 2mg，tid，第2周腹泻（2-3次/天），频率明显降低，故第2周停用洛哌丁胺。经检验，治疗期间患者血常规、肝、肾、电解质均正常。（详见下表）

专家点评

张渤

山西省肿瘤医院乳腺科三病区副主任医师
中国抗癌协会乳腺分会委员
山西省抗癌协会乳腺分会委员
山西省抗癌协会乳腺分会青委常委
山西医师协会乳腺学会常委

该病例为HER2阳性早期乳腺癌患者，鉴于乳房原发肿物大于2cm，故可选择新辅助治疗，以达到缩小肿瘤，保乳、降期的目的，同时也可获得药敏信息以便更好地指导后续治疗。该患者进行了6个周期的AT（蒽环类药物+紫杉醇）新辅助化疗方案，影像检查发现肿块虽有缩小，但双侧乳腺多发异常信号影，而且左乳癌改良根治术后病理显示有2枚淋巴结转移。2022 CSCO乳腺癌诊疗指南^[1]明确指出，手术病理评估是术前新辅助治疗疗效评估的重要手段，术后是否达到病理学完全缓解（pCR），对评价新辅助治疗效果、决定术后辅助治疗方案具有重要参考价值。pCR 的定义有两种∶①一般是指乳腺原发灶中找不到恶性肿瘤的组织学证据，或仅存原位癌成分；②严格意义上是指乳腺原发灶和转移的区域淋巴结均无恶性肿瘤的组织学证据，或仅存原位癌成分。因此，可见该患者新辅助化疗后未达完全病理学缓解（non-pCR）。指南^[1]也推荐对于新辅助治疗non-pCR的患者，辅助阶段在HP双靶治疗后序贯奈拉替尼进行强化辅助治疗。

奈拉替尼是一种口服的、不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，与帕妥珠单抗和曲妥珠单抗结合HER2受体的胞外段结构域不同，奈拉替尼与HER家族受体的胞内酪氨酸激酶结构域共价结合而抑制HER1，HER2和HER4，因此可以克服曲妥珠单抗耐药^[2,3]。作为小分子TKI，也更容易穿透血脑屏障。经典的ExteNET研究^[4]结果显示，奈拉替尼可以显著改善患者无浸润性疾病生存（iDFS），2年iDFS绝对获益2.3%，5年iDFS绝对获益2.5%。在亚组分析中，1-3个淋巴结阳性的患者明确从中获益，显著降低了32%的复发及死亡风险；同样，ExteNET研究8年的随访也证实，对于HR+/≤1年且接受新辅助治疗后non-pCR人群获益最大，总生存率提高9.1%，降低死亡风险53%。另外，在HR阳性亚组中观察到，患者脑转移复发风险可降低59%，5年无CNS复发生存率达到98.4%^[5]。可以看到，在降低复发及死亡风险和预防脑转移方面，奈拉替尼具有明显优势，为早期高危的HER2阳性乳腺癌患者带来了进一步治愈希望，尤其是HR阳性、淋巴结阳性和新辅助治疗后non-pCR的患者。

在安全性方面，奈拉替尼最常见的不良反应是腹泻。预防应用洛哌丁胺是腹泻管理的主要手段。在ExteNET试验中未进行腹泻预防管理，观察到3级腹泻发生率较高，但有明显的临床过程，大多数≥3级事件发生在第一个月内，此后发生频率显著下降。≥3级腹泻的累积持续时间较短（中位数5天）。II 期CONTROL研究^[6]探讨了不同干预策略对奈拉替尼相关腹泻的影响，洛哌丁胺预防组中，患者足剂量开始治疗，20%的患者未报告腹泻，3级腹泻发生率为31%。与所有其他研究的抗腹泻策略相比，在治疗前两周（DE1队列）采用奈拉替尼剂量递增联合洛哌丁胺（如有必要）与试验期间 3 级腹泻的发生率最低相关，报告了腹泻相关的最低停药率为3.3%。研究中，洛哌丁胺单药强制预防方案（奈拉替尼240 mg/d；洛哌丁胺第1-14天：4mg，tid，第15-56 天，bid，后续按需使用），或者奈拉替尼的剂量递增方案（奈拉替尼第1-7天：120 mg/d，第8-14天：160 mg/d，后续240 mg/d；洛哌丁胺按需使用）等，都可大大降低患者3级腹泻发生率以及腹泻相关停药率，由此提高患者耐受性，改善生活质量。

综上，该例高危患者经新辅助治疗、标准的HP双靶辅助治疗1年以后，序贯奈拉替尼强化辅助治疗，可以进一步降低疾病复发风险，最大程度避免疾病进展；另外，在进行奈拉替尼治疗时使用洛哌丁胺预防腹泻，也进一步保证其安全性。相信该患者能获得更长生存获益，实现更优生活质量，达到真正的治愈。

参考文献

[1] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤协会(CSCO)乳腺癌诊疗指南 2022.

[2] Deeks ED. Drugs 2017; 77(15):1695-1704.

[3] Kourie HR, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2016; 12(8):947-57.

[4] Martin M, et al. Lancet Oncol 2017; 18(12):1688-1700.

[5] Chan A, et al. Clin Breast Cancer 2021; 21(1):80-91

[6] Improved tolerability of neratinib in patients with HER2-positive early-stage breast cancer: the CONTROL trial. Ann Oncol 2020 09;31(9): 1223-1230.

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-小编