由中国临床肿瘤学会（CSCO）血管靶向治疗专家委员会及非小细胞肺癌专业委员会组织，并经广泛征询意见制定的《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2022版）》（以下简称《共识》）于2022年9月27日在线发布会成功召开。会议盛况见【肿瘤资讯】微信公众号9月28日报道。
随着近年来靶向药物和免疫治疗应用经验的积累，以血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐珠单抗bevacizumab、小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）安罗替尼anlotinib为代表的抗血管生成药物在联合化疗、靶向治疗、免疫治疗方面取得了大量的、可信的循证医学证据。《共识》及时将增补了这些证据，并形成了相关推荐意见以指导临床实践。
【肿瘤资讯】特派记者第一时间参会并就《共识》内容专访了血管靶向专家委员团成员河南省肿瘤医院王启鸣教授、上海交通大学附属胸科医院储天晴教授。以下是梳理了王启鸣教授、储天晴教授的访谈要点。
专家介绍
河南省肿瘤医院内科副主任，呼吸内科三病区主任
美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授
美国AACR会员、国际肺癌研究会(IASLC) 会员
国家重点研发计划（科技部、卫健委）评审专家
全国第四届“白求恩式的好医生”
中国抗癌协会青年理事会执行副秘书长、常务理事
中原千人计划—中原名医
河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专家委员会主任委员
河南省医学会肿瘤医学分会候任主任委员
河南省抗癌协会青年理事会首届执行理事长
河南省抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员
河南省政府特殊津贴专家、河南省学术技术带头人
Cancer、 Annals of Oncology等23个SCI期刊审稿人
《Annals of Translational Medicine》、《JCO中文版-肺癌专刊》编委
上海市胸科医院呼吸内科，主任医师
中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会 副主任委员
中华医学会中华肺癌学院 执行秘书长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会 常委
中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组 副组长
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会 委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会 委员
中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会 委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专委会 委员
世界华人肿瘤医师协会 委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会 秘书长
上海市医学会科普专委会 委员
CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识 执笔人
王启鸣教授：贝伐珠单抗为驱动基因阴性NSCLC一线治疗提供了更多可靠选择
贝伐珠单抗联合含铂双药化疗方案在晚期非鳞NSCLC一线治疗中展现出良好的疗效和安全性，贝伐珠单抗联合免疫治疗大有可为。
ECOG4599研究[1]：是奠定贝伐珠单抗联合化疗地位的经典Ⅲ期试验，最早证实贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇一线治疗较单纯化疗方案可以带来更高的客观缓解率（ORR），并显著延长患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在包括中国在内的亚裔晚期非鳞NSCLC患者人群中，贝伐珠单抗+含铂双药化疗方案显示出较西方患者更好的疗效[2]。
CLEAR研究[3]：是2021年发表的一项前瞻性Ⅱ期试验，为晚期EGFR野生型非鳞NSCLC一线治疗提供了另一种选择。该研究将顺铂+培美曲塞+贝伐珠单抗（CisPemBev）方案与卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗标准方案进行对比，两组ORR分别为57%和55%，但CisPemBev组中位PFS（7.6 vs 7.0个月）和OS（23.4 vs 21.6个月）均有延长，达到研究终点，且CisPemBev方案患者耐受性更好（≥3级AE发生率67% vs 82%）。提示CisPemBev方案或是晚期NSCLC患者联合免疫治疗最优化的方案，值得进一步开展评价疗效的临床试验。
TORG1321研究[4]：是维持治疗领域中一项前瞻性II期试验。该研究证实贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂一线治疗后未发生疾病进展的患者，继续使用贝伐珠单抗+培美曲塞方案维持治疗较培美曲塞单药可显著延长EGFR野生型Ⅲ或Ⅵ期非鳞NSCLC患者PFS（维持治疗时间211 vs 162天，P = 0.025）。
2022版《共识》[5]作如下推荐：对于体能状态评分为0或1，驱动基因阴性的晚期非鳞NSCLC患者，推荐使用贝伐珠单抗联合含铂双药化疗作为一线治疗选择（Ⅰ级推荐，1A类证据），4~6周期治疗后未出现疾病进展者推荐使用贝伐单抗单药作为维持治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性（Ⅰ级推荐，1A类证据）。对于一线使用贝伐珠单抗联合含培美曲塞化疗的患者，可选择贝伐珠单抗联合培美曲塞作为维持治疗（Ⅱ级推荐，2A类证据）。
贝伐珠单抗联合免疫治疗在EGFR野生型患者中也展示出卓越疗效。
IMpower150研究[6]：在EGFR野生型意向治疗（ITT）人群亚组中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP方案）一线治疗Ⅳ期非鳞NSCLC患者，较贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP方案）中位PFS（8.3 vs 6.8个月，P< 0.001）与OS（19.5 vs 14.7个月，P= 0.010）均显著改善。ABCP方案ORR也较BCP方案明显提高（63.5% vs 48.0%）。
ONO-4538-52/TASUKI-52研究[7]：中期分析显示，纳武利尤单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇治疗方案对于EGFR/ALK/ROS1野生型ⅢB/Ⅳ期或复发性非鳞NSCLC患者，对比安慰剂+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇治疗，ORR为61.5% vs 50.5%，PFS显著延长（12.1 vs 8.1个月，P< 0.0001），且任何PD-L1表达水平的患者均可获益。
2022版《共识》[5]作如下推荐：对于体能状态评分为0或1，驱动基因阴性的晚期非鳞NSCLC患者，推荐使用贝伐珠单抗+阿替利珠单抗（Ⅱ级推荐，1A类证据）/纳武利尤单抗（Ⅲ级推荐，2A类证据）+含铂双药化疗作为一线治疗选择，凸显了贝伐珠单抗联合免疫治疗的地位。
储天晴教授：贝伐珠单抗联合方案为驱动基因阳性NSCLC带来更长生存可能
在EGFR TKI治疗的基础上，如何进一步延长EGFR敏感突变的晚期非鳞NSCLC患者的生存时间是当前研究热点。多项研究证实贝伐珠单抗+EGFR TKI联合治疗可延长EGFR突变晚期NSCLC患者生存时间，并改善患者生存质量。
JO25567研究[8]：最早尝试在EGFR TKI基础上加用贝伐珠单抗的前瞻性Ⅱ期试验。贝伐珠单抗+厄洛替尼治疗EGFR基因敏感突变非鳞NSCLC患者，PFS显著长于单用厄洛替尼（16.4 vs 9.8个月，P< 0.001）。2021年发表的最终研究结果显示，在EGFR基因敏感突变亚组，OS和5年OS率均有延长趋势[9]，初步证实EGFR TKI联合贝伐珠单抗的疗效。
NEJ026研究[10]：JO25567研究基础上开展的Ⅲ期试验。贝伐珠单抗+厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变的NSCLC患者，中位PFS较单用厄洛替尼显著延长（16.9 vs 13.3个月，P=0.016），确认了EGFR TKI联合贝伐珠单抗的疗效。出于意料的是，亚组分析发现EGFR Ex21L858R突变患者中位PFS优于19外显子缺失患者。此外，脑转移患者获益更大。
ARTEMIS-CTONG1509研究[11]：前瞻性Ⅲ期试验，中国人群研究结果。贝伐珠单抗+厄洛替尼治疗EGFR敏感突变的NSCLC患者，与厄洛替尼单药治疗相比，中位PFS显著延长（17.9 vs 11.2个月，P<0.001)，OS数据尚未成熟。Ex21L858R及脑转移亚组分析仍能得出类似结论。
WJOG9717L（UMIN000030206）研究[12]：前瞻性Ⅱ期试验。贝伐珠单抗+奥希替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC，对比单用奥希替尼，联合用药有改善患者PFS趋势（24.3 vs 17.1个月，HR=0.801，95%CI 0.504~1.272）。
FL-ALTER（NCT04028778）研究[13]：目前在研，前瞻性Ⅲ期试验。比较吉非替尼+安罗替尼相对吉非替尼单药的疗效和安全性，计划入组310例患者。
2022版《共识》[5]作如下推荐：对于携带EGFR基因敏感突变的晚期非鳞NSCLC患者，推荐厄洛替尼联合贝伐珠单抗作为一线治疗选择（Ⅱ级推荐，1A类证据）。
基础研究已证实抗VEGF治疗可调节肿瘤免疫微环境。在EGFR TKI治疗耐药后的EGFR突变患者中，贝伐珠单抗联合免疫治疗有望克服耐药，为此类患者带来新的转机，迄今已进行一系列探索。
IMpower150研究[6]：EGFR/ALK靶向治疗失败后患者使用贝伐珠单抗+阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP方案） 较贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP方案）中位PFS（10.2 vs 6.9个月，HR = 0.61，95%CI 0.36~1.03）和OS有获益趋势（29.4 vs 18.1个月，HR = 0.6，95%CI 0.31~1.14）。
ORIENT-31研究[14]：前瞻性双盲Ⅲ期试验。纳入444例EGFR基因敏感突变中国患者：一、二代EGFR TKI治疗进展且T790M阴性；一、二代EGFR TKI治疗进展后T790M阳性且接受三代EGFR TKI治疗进展；以及一线接受三代TKI治疗进展。将患者随机分为三组，A组：信迪利单抗+IBI305（贝伐珠单抗生物类似药）+培美曲塞+顺铂；B组：信迪利单抗+安慰剂2+培美曲塞+顺铂；C组：安慰剂1+安慰剂2+培美曲塞+顺铂。A组较C组中位PFS显著延长（6.9 vs 4.3个月，P<0.0001）。ORR、反应持续时间（DOR）均有改善。
其他几项阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（AB组合）用于EGFR突变NSCLC的研究，在此一并总结。
IMpower151研究：目前在研，针对中国人群的前瞻性Ⅲ期试验。纳入304例携带EGFR基因敏感突变或ALK基因重排，既往靶向治疗失败但未接受化疗的Ⅳ期非鳞NSCLC患者。随机分为A组（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇/培美曲塞+卡铂治疗4个周期，维持治疗阿替利珠单抗+贝伐珠单抗±培美曲塞）、B组（贝伐珠单抗+紫杉醇/培美曲塞+卡铂治疗4个周期，维持治疗贝伐珠单抗±培美曲塞）。主要终点为ITT人群的PFS。
ATLAS研究[15]：目前在研，基于IMpower150研究的前瞻性Ⅲ期试验。纳入228例携带EGFR基因敏感突变或ALK融合，既往接受至少1种TKI治疗后进展的Ⅳ期非鳞NSCLC，分为A组（ABCP方案 4或6周期+贝伐珠单抗维持）和B组（培美曲塞+顺铂/卡铂4或6周期+培美曲塞维持）。
ML40560研究：前瞻性单臂Ⅱ期试验，2020 ESMO ASIA报道了中期分析数据。贝伐珠单抗+阿替利珠单抗+培美曲塞+卡铂用于至少一种EGFR TKI治疗失败的转移性NSCLC患者，研究主要终点ORR为62.5%，中位PFS为9.43个月，1年OS率为72.5%。
NEJ043研究[16]：前瞻性单臂Ⅱ期试验。纳入携带EGFR基因敏感突变但既往TKI治疗失败的ⅢB/Ⅳ期非鳞NSCLC患者，给予ABCP方案诱导4个周期+AB方案维持治疗，ITT人群中位随访时间12.8个月，中位PFS为7.4个月、中位OS为18.9个月、ORR为56%、DOR率为92%。
2022版《共识》[5]作如下推荐：对于携带EGFR敏感突变但TKI治疗失败，且未证实T790M突变的患者，或伴T790M突变经奥希替尼治疗失败后的患者排除其他靶向药物治疗机会后，推荐使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇四药方案或者培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗+信迪利单抗作为后线治疗选择（Ⅲ级推荐，2A 类证据）。
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