ESMO欧洲肿瘤学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）作为欧洲肿瘤届最为盛大的多学科会议，已于2022年9月9-13日以线上线下结合形式举行。非小细胞肺癌中ALK融合基因突变被称之为“钻石突变”，尽管其发生率较低，但ALK靶向药的问世极大地改善了这类患者的治疗效果和预后。随着ALK抑制剂的迭代升级，ALK阳性患者的治疗药物的选择也越来越多，如何实现精准治疗成为关键。本次会议有多项研究数据发布，让我们一起来看一下ESMO大会带来了哪些ALK靶向药物的最新进展吧。
布格替尼
ALTA-1L研究是一项多中心、开放标签、随机的Ⅲ期研究，旨在头对头比较布格替尼与一代ALK TKI克唑替尼用于未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究的主要研究终点：独立评审委员会（BIRC）评估的布格替尼的中位PFS（mPFS）为 24.0个月，克唑替尼的mPFS为11.1个月（HR=0.48， p<0.0001）。研究者评估的PFS中，布格替尼的mPFS为30.8个月，克唑替尼的mPFS为9.2个月（HR=0.43，p<0.0001）。无论是研究者还是BIRC的研究结果，布格替尼的PFS均表现出显著优势[1]。
图1 BIRC评估PFS
图2 研究者评估PFS
值得关注的是，布格替尼在ITT人群中的ORR为74%，其CR率高达 24%, 中位缓解持续时间为33.2个月。
在事后分析中进一步探索了III期ALTA-1L试验中靶病灶缩小程度与患者PFS 和 OS 的关系。结果显示，与克唑替尼相比，布格替尼带来深度缓解（靶病灶缩小＞75%）的患者比例高达56%vs34%（p=0.0005），深度缓解组 mPFS 达44.1个月，3年OS率高达 85%，其PFS和OS获益趋势优于克唑替尼。与靶病灶缩小≤50% 的患者相比，>75% 的患者 PFS 或 OS 事件的风险显著降低[2]。
ALTA-1L：布格替尼与克唑替尼在ALK+NSCLC患者的质量调整生存期对比分析[3]
除了关注药物的疗效数据以外，所有的治疗均需考虑患者的生活质量。ALTA-1L研究中布格替尼显著改善了独立审查委员会 (BIRC) 评估的无进展生存期（PFS)（HR=0.48，95% CI[0.35-0.66]）和研究者 (INV) 评估的PFS (HR=0.43, 95% CI [0.31-0.58])。无症状和毒性的质量调整时间(Q-TWiST) 的方法可以将临床试验中数量效益与质量效益相结合为一个单独的有价值的指标，本次通过Q-TWiST方法对比布格替尼与克唑替尼治疗一线治疗ALK+NSCLC的质量调整生存时间和质量调整PFS。患者生存期分为三种健康状态：发生 3/4 级毒性或者发生多种AE的时间（TOX）、无疾病进展也无 3/4 级毒性的时间（TWiST）和疾病进展到死亡或者随访丢失的时间（REL）。评估了质量调整的PFS (QA-PFS) 和质量调整的总生存期 (Q-TWiST)。
研究结果
与克唑替尼治疗患者 (n = 138) 相比，BIRC评估布格替尼治疗组 (n = 137) 具有更长的TWiST 平均持续时间（26.1 vs 16.9 个月，P<0.001）和 TOX（2.3 vs 1.1 个月，P=0.064）以及更短的REL（10.5 vs 19.9 个月，P<0.001）。INV 评估具有相似结果。布格替尼与克唑替尼相比能显著提高患者Q-TWiST(BIRC和INV)。REL时间更短的原因是由于疾病进展后65名患者从克唑替尼组交叉到了布格替尼组。
与克唑替尼相比，接受布格替尼治疗的患者具有更长的QA-PFS。
结论
在晚期 ALK+ NSCLC 患者中，与克唑替尼相比，布格替尼的一线治疗具有明显的临床获益，能显著提高QA-PFS和 Q-TWiST 。这些结果进一步支持布格替尼作为ALK+ NSCLC的一线治疗选择。
洛拉替尼
CROWN 研究：亚洲 ALK + NSCLC患者一线使用洛拉替尼与克唑替尼的更新分析[4]
在洛拉替尼对比克唑替尼的 III 期 CROWN 研究 (NCT03052608) 中，洛拉替尼改善了初治的晚期 ALK+ 非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的无进展生存期 (PFS) 并证实了颅内 (IC) 活性。本次更新了亚洲亚组随访了36个月的更新结果。患者随机以1:1 的比例接受洛拉替尼 100 mg qd或克唑替尼 250 mg bid，根据是否存在脑转移（是/否）和种族（亚洲/非亚洲）进行分层。主要终点是基于BICR评估的PFS。关键次要终点包括客观缓解率 (ORR)、颅内 ORR (IC ORR)、IC 进展时间 (IC TTP) 和安全性。在亚洲亚组中使用非分层分析来分析终点。
研究结果
在亚洲亚组中，120 名患者被随机分配到洛拉替尼（n=59）或克唑替尼（n=61）组。在数据截止时（2021年9月20日），BICR以及INV评估洛拉替尼未达到中位PFS，而克唑替尼为 11.1 个月(BICR评估，HR 0.40；95% CI，0.230-0.710)以及9.2个月(INV评估，HR 0.24；95% CI，0.139-0.406）。
洛拉替尼与克唑替尼相比，ORR和 IC ORR 均在临床上得到改善。洛拉替尼中位颅内进展时间在洛拉替尼组未达到，克唑替尼组为16.6个月，m IC TTP洛拉替尼对比克唑替尼颅内进展时间的HR为0.03（95% CI，0.004-0.200）。
治疗后出现的3/4级不良事件发生率为80% ，大部分AE事件为高胆固醇血脂、高甘油三酯血症、呕吐和高血压。永久性治疗中止的TEAE为8%。没有出现新的安全信号。
结论
亚洲亚组的疗效和安全性结果与 CROWN 研究中的总体人群一致。
CROWN 研究：长期的颅内安全性和有效性分析[5]
洛拉替尼作为第三代ALK抑制剂具有脑渗透作用，与克唑替尼相比，在初治的ALK阳性的NSCLC表现出优越的PFS。本次分析更新了近3年随访的颅内安全性和有效性的数据。与临床试验报道的一致，洛拉替尼具有广谱的中枢神经系统（CNS）毒性，具体表现为认知障碍、情绪、表达障碍以及精神病。此次随访观察了时间间隔<6个月、6个月-1年、1年-2年，2年-3年及3年以上CNS毒性谱。
研究结果
对于基线时有脑转移的患者（n=37 洛拉替尼/n=39 克唑替尼），洛拉替尼与克唑替尼的 IC-TTP 的 HR 为 0.10（95% CI，0.04-0.27），对于无脑转移的患者（n= 112/n=108) 为 0.02 (95% CI, 0.002–0.14)。在所有接受洛拉替尼治疗的149名患者中， 任何中枢神经系统毒性的AEs发生率如下：37 名患者 (25%) 治疗 <6 个月，14 名 (11%) 名患者发生在治疗 6 个月至 1 年之间，18 名 (15%) 名患者发生在 1-2 年之间，10 名 (10%) 在2-3 年之间，2名患者 (2.2%) 接受了 ≥3 年的治疗。其中认知障碍在6个月内的发生率为14%，情绪障碍为11%，表达障碍和精神状态的影响分别为4%和3%，并且这些中枢神经系统毒性的AEs在2-3年的随访中也还能继续观察到。
其中，61 起 (59%) 事件没有进行干预的情况下得到管理：32 起 (31%) 事件自发消退，1起 (1%) 改善，28起 (28%)未消退。26起事件通过减少剂量和/或中断剂量，有或没有伴随用药进行管理。中枢神经系统不良事件导致 2 名患者永久停药。 IC-TTP 的标志性分析显示，在 16周内有或没有洛拉替尼剂量减少的患者疗效相当。
IC-TTP 的标志性分析显示，在 16 周内有或没有洛拉替尼剂量减少的患者疗效相当。
结论
在 CROWN 研究的 3 年随访中，CNS AE 的发生率并未随时间增加。 长期分析证实，CNS AEs 仍然可控，并且洛拉替尼剂量减少不会影响颅内疗效。
CROWN 研究：ALK+晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 初治患者对洛拉替尼或克唑替尼的耐药机制[6]
在CROWN研究中，通过对循环肿瘤 DNA (ctDNA) 进行分子分析以确定洛拉替尼或克唑替尼一线治疗ALK+NSCLC的耐药机制。
研究方法
在基线 (BL) 、治疗中（2周和24周）以及治疗结束 (EOT) 时，分别采集入组患者的血浆样本，通过NGS（Guardant 360，74基因）进行分析，包括ALK依赖以及ALK非依赖的旁路突变。盲法独立中央审查评估 PFS，数据截止日期 2021年 9月20日。中国人群的数据由于血样标本的不可及而未纳入分析。
研究结果
在基线 ctDNA 中，洛拉替尼组具有EML4::ALK v1/v2突变患者占比20%（27例），v3占比13%（18例），克唑替尼组EML4::ALK（v1/v2）和v3患者为22% (28例) 和18% (23例)。不论是否伴有TP53突变的v1/v2 的患者中，洛拉替尼的中位PFS未达到，克唑替尼治疗组伴有或不伴有TP53突变的中位PFS为7.2和7.4个月。具有v3和TP53共突变的患者，洛拉替尼的中位PFS为14.8个月VS克唑替尼5.4个月。
治疗结束时，洛拉替尼组35%的患者检测到MAPK、PI3K 和RTK 通路异常以及细胞周期异常，但未检测到新的 ALK 突变；在克唑替尼组中，10%的患者检测到新的ALK突变，13%的患者检测到以上通路的异常。
结论
虽然 ctDNA 分析存在局限性，但在基线携带v3和TP53突变的初治患者的治疗效果比v1/v2的患者更差。旁路机制异常是洛拉替尼的主要耐药机制，洛拉替尼治疗结束并未检测到新的ALK突变。对于洛拉替尼以及ALK抑制剂的耐药需要新的联合治疗策略，洛拉替尼联合SHP2抑制剂的一二期临床研究正在这类人群展开。
参考文献
[1] Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ,et al. Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor-Naive ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA-1L Trial. J Clin Oncol. 2020 Nov 1;38(31):3592-3603.
[2] ASCO2022 Abstract 9072
[3] 2022ESMO-1156P - Quality-adjusted survival with brigatinib (BRG) versus crizotinib (CRZ) in ALK-positive (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the ALTA-1L trial
[4] 2022ESMO- 992P - Updated analyses from the CROWN study of first-line lorlatinib vs crizotinib in Asian patients with ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC)
[5] 2022ESMO- 979P - Long-term intracranial safety and efficacy analyses from the phase III CROWN study
[6] 2022ESMO- 1008P - Resistance mechanisms to lorlatinib or crizotinib in treatment-naive patients (pts) with ALK+ advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)
仅供医疗卫生专业人士参考
审批编码：VV-MEDMAT-75158
审批时间：2022年9月
排版编辑：肿瘤资讯-Krystal
苏公网安备 32059002004080号
