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【ESMO重点回顾】余科达教授：早期乳腺癌治疗策略的研究及未来展望

2022年10月13日

供稿：复旦大学附属肿瘤医院余科达

来源：肿瘤资讯

2022年9月9日~13日，一年一度的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会在法国首都巴黎的凡尔赛门展览馆隆重召开并圆满落幕。乳腺癌领域取得了诸多进展, 会后仍然热度不减。【肿瘤资讯】特邀余科达教授就本次大会中早期乳腺癌的相关热点内容进行解读，探讨了HR+乳腺癌的芳香化酶抑制剂（AI）延长治疗、三阴性乳腺癌（TNBC）的新辅助治疗及免疫治疗对临床的指导意义，为专业医生提供详细具有深度的新进展。

余科达

主任医师，教授，博导

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科行政副主任
国家优秀青年基金获得者
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委/秘书长
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组秘书
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会青年理事会理事
上海市抗癌协会青年理事会副理事长
上海市抗癌协会乳腺癌专委会副主委/青委主委
上海医学会肿瘤靶分子分会副主委
获明治生命科学奖；上海市银蛇奖、优秀学术带头人、优青人才、曙光人才、启明星人才；复旦大学校长奖、五四青年奖章、卓识人才、卓学人才；以通讯/第一作者发表学术论文于JAMA Oncol、J Clin Oncol、JNCI、Nat Commun、Sci Adv、Cancer Res、Nat Rev Cancer等国际权威期刊

DATA研究^[1]的亚组分析结果对临床上AI的治疗时间有哪些借鉴？

余科达教授：关于早期HR+乳腺癌延长内分泌治疗时间的研究，不仅有DATA研究，还有NSABP B-42研究和与DATA研究设计类似的ABCSG-16研究等。这些研究都在既往3~5年治疗的基础上延长3~5年的AI或他莫昔芬治疗，旨在明确是否可带来更多获益。多数研究为阴性结果，这说明对全人群不加限制的延长AI治疗不可取。同时也显示，对某些特定亚组患者延长AI治疗时间具有一定的合理性。

DATA研究的整体结果是阴性，亚组分析为阳性结果（表1）。就我个人而言，不鼓励所有研究者对这种整体阴性结果但亚组阳性的结果进行临床推广，必需慎之又慎。DATA研究有3个分层（ER+/PR+；淋巴结阳性[pN+]；pN+/肿瘤≥2cm），这意味着需要进行8次比较，导致统计学P 值需要进行多重校正，因此得出的阳性结果要慎重对待。而DATA研究亚组分析结果值得借鉴的原因在于，很多类似的临床研究都表明HR+早期乳腺癌中确实存在部分高危患者延长AI治疗时间是合理的，而对所有人群则是不必要的。

表1 校正的无病生存期 (aDFS)亚组分析的结果

这次ESMO大会上DATA研究报道的是10年结果，与既往结果一致的是，对所有患者延长AI治疗并不可取，但对某些高危患者延长AI治疗具有一定获益，不过这种获益是亚组分析得到的，因此临床实际应用要慎重，可参考的关键指标包括：

患者存在高风险因素，DATA研究亚组分析中的风险因素主要为pN+和肿瘤≥2cm；
考虑患者的耐受性，如骨骼健康是非常重要的考量因素，如果不进行精确选择，可能会给患者带来更大伤害，如骨折事件的发生；
进行社会卫生成本分析，是否符合成本-效益。

如何看待“可手术的不同TNBC亚组（TNBCtype4）患者卡铂+多西他赛新辅助治疗后”的pCR率和3年dDFS结果^[2]?

余科达教授：这项研究的主要终点是pCR率，虽然都是TNBC，但分子水平上并不相同。研究证明TNBCtype4分类的（BL1、BL2、M和LAR型）亚型中，BL1与BL2患者具有最佳的pCR率，M和LAR型患者的pCR率较差。这表明临床选择新辅助化疗时应根据不同亚型预判哪一类患者可能会获得更高的pCR率，对于潜在低pCR的患者要探索新的治疗策略。这项研究的主要终点成立并具有临床借鉴价值。

图1 pCR和残余肿瘤评估（RCB）结果

这项研究的次要终点分析了无远处疾病生存期 (dDFS)，四组无统计学差异(P = 0.13；图2)。在此必须说明的是，生存分析需要的样本量非常巨大，这项研究仅200例样本量，从样本量角度不能证明四组的dDFS具有显著统计学差异，因此不能以此推论四组的dDFS一致，只有经过大样本量或长期随访才有可能得出明确结论。所以目前只能说，因为统计学设计的原因，无法解答dDFS是否存在差异的问题。

图2 dDFS和总生存（OS）的K-M 曲线

目前的数据也是具有一定的提示和临床价值。研究中LAR亚型患者的pCR率最低，dDFS最差，说明该疾病亚组仍缺少最佳治疗方案或提示预后较差。既往也认为LAR亚型可能对雄激素通路干预较为敏感，但临床研究中一直未能找到有效靶点，因此需要探索更好的策略来治疗这类pCR率低、生存期差的疾病亚型。所以说，这项研究结果为临床研究提供了努力的方向。

KEYNOTE-522研究^[3]显示早期TNBC免疫治疗具有一定疗效，免疫治疗在早期TNBC中的发展前景如何？

余科达教授：免疫治疗是一个笼统的概念，根据作用机制可分为3类：主动免疫治疗（各类肿瘤疫苗）、被动免疫治疗（包含单克隆抗体、过继性细胞治疗等）、非特异性免疫调节剂治疗（主要涉及抗PD-1/PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体等）。

当前研究中TNBC采用的免疫治疗称为免疫调节治疗更为恰当，因尚不知TNBC中究竟哪些靶点可进行有效干预，但已知的是PD-1/PD-L1的结合会导致免疫过程受抑，所以采取措施阻断PD-1/PD-L1的结合会重新开启免疫识别过程，激活免疫通路，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答。

KEYNOTE-522研究显示，早期TNBC采用PD-1抑制剂帕博利珠单抗的治疗效果较好，而在其他研究中PD-L1抗体阿替利珠单抗并没有取得很好的获益。无论如何，PD-1/PD-L1抑制治疗是早期TNBC治疗发展较好的一个方向，但同时也带来新的思考：

PD-L1表达并不是一个非常好的标志物，因为KEYNOTE-522研究中不论PD-L1阳性还是阴性，都有患者获益，因此需要探索更加精确的预测疗效的标志物；
目前唯一证明有效的是PD-1抗体帕博利珠单抗，而PD-L1抗体阿替利珠单抗证据不足。国内有很多PD-1抗体，是否与帕博利珠单抗具有相同的效果尚不可知，因此，临床应用时应谨慎；
哪些TNBC患者能从免疫治疗中获益？目前只有KEYNOTE-522研究表明早期TNBC免疫治疗获益，因此需要更多研究和临床数据指导其应用。尤其对于我国临床实践，相关药物在中国人群中的数据支持尤为重要。

参考文献

[1] V.C.G. Tjan-Heijnen, S.W.M. Lammers, S.M.E. Geurts, et al. Extended adjuvant aromatase inhibition after sequential endocrine therapy: Final results of the phase III DATA trial. 2022 ESMO abstract 133O.

[2] I. Echavarria Diaz-Guardamino, S. Lopez-Tarruella Cobo, M. Del Monte-Millan, et al. Pathological response and early survival data according to TNBCtype4 classifier in operable triple-negative breast cancer (TNBC) treated with neoadjuvant carboplatin and docetaxe.2022 ESMO abstract 141MO.

[3] R.A. Dent, J. Cortés, L. Pusztai, et al. HRQoL With Neoadjuvant Pembrolizumab + Chemotherapy vs Placebo + Chemotherapy, Followed by Adjuvant Pembrolizumab vs Placebo for Early-Stage TNBC: Results From KEYNOTE-522.2022 ESMO abstract 135MO.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine

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