原研曲妥珠单抗上市二十载，历经时间的沉淀与检验，已成为HER2阳性乳腺癌患者治疗方案的不二之选，而随着帕妥珠单抗的加入，二者珠联璧合，相得益彰，为此类乳腺癌患者筑就更长生存。基于此，【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授，贵州医科大学附属医院刘蜀教授，探索赫赛汀优异疗效背后的作用机制和曲帕联合的协同作用，再展皮下注射方式和新剂型双靶皮下抑制剂的发展之路。
浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授
沿波讨源，挖掘原研曲妥珠单抗优异疗效背后的作用机制
陈益定教授：1990年夏，得益于HER2靶点的发现，全球首个人源化单克隆抗体曲妥珠单抗在历经波折后成功诞生，随着曲妥珠单抗的问世，HER2阳性乳腺癌患者的治疗也从寒冬走向春天。既往临床试验表明，曲妥珠单抗对HER2阳性晚期/转移性乳腺癌具有相关的临床活性，联合化疗与单独化疗相比，具有显著的生存优势，而且在化疗中加入曲妥珠单抗并不会导致患者毒性增加[1]。由于曲妥珠单抗在晚期患者中呈现出令人鼓舞的结果，也促使研究者们对HER2阳性早期乳腺癌患者进行相关的临床试验与评估，亦证实了曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌患者的地位。
那么在其优异疗效和可控安全性的背后，是如何发挥其发挥抗肿瘤作用的？一项发表在Cancers杂志上的文章详细阐述了曲妥珠单抗的作用机制[2]。
酪氨酸激酶受体的HER家族包括HER2、HER3 和HER4，他们可以形成同源/异源二聚体，同时又分为配体依赖性或非依赖性二聚体。研究结果表明：在HER特异性配体存在的情况下，曲妥珠单抗对HER2异二聚化没有显著影响，但增强了HER2同源二聚化，在此基础上，曲妥珠单抗可能增加HER2磷酸化，同时抑制HER3磷酸化。
一系列研究表明，抑制PI3K/AKT信号通路是曲妥珠单抗的主要作用机制之一，主要是通过抑制HER3磷酸化或激活PTEN来实现，同时，曲妥珠单抗通过激活p27KIP1将乳腺癌细胞周期阻滞在G0/G1 期，对PI3K/AKT通路的抑制作用在诱导细胞周期停滞中起关键作用，从而抑制肿瘤细胞的增长。此外，抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）也是曲妥珠单抗抗肿瘤功能的主要机制之一，曲妥珠单抗介导的ADCC效应主要由CD56 dim CD 16+ NK细胞完成，FcγR与曲妥珠单抗 Fc区域的结合启动ADCC效应，最终导致免疫效应细胞分泌穿孔素和颗粒酶，颗粒酶通过诱导半胱天冬酶活性和DNA片段化来触发肿瘤细胞的凋亡，从而增强药物疗效，给予患者显而易见的获益。
强强联手，协同增效，共筑更优疗效
陈益定教授：有临床结果表明，三分之二的患者对曲妥珠单抗没有反应，可能最初有反应的患者随着时间的延长也会对该疗法产生耐药性[2]，从而严重影响了曲妥珠单抗的远期效果。不过随着2019年帕妥珠单抗在国内上市，二者联合强势逆转耐药，开启了真正意义上曲帕双靶联合治疗的新时代。
帕妥珠单抗是一种重组、人源化、单克隆抗体，结合HER2的胞外二聚化结构域II（位于曲妥珠单抗结合的结构域IV的对侧）。帕妥珠单抗抑制HER2与EGFR、HER3、HER4的异二聚化和IGF-1R，具体而言，帕妥珠单抗阻止配体诱导的HER2与HER3的二聚化，从而抑制对肿瘤生长至关重要的下游细胞信号传导通路的活化[3]。有研究显示，在HER2过表达的人乳腺癌细胞系（BT474）中，与单独使用曲妥珠单抗相比，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的关联增加了细胞凋亡和细胞生长停滞[1]，其作用机制与曲妥珠单抗互补，从而突破耐药局限。
表达HER2的乳腺癌细胞表面的HER2受体可以配体依赖性或独立的方式与自身或其他HER受体二聚化，从而激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖、存活和侵袭。曲妥珠单抗与HER2的IV结构域结合，通过阻滞其配体非依赖性二聚化来阻止HER2激活，诱导其内化和降解，刺激免疫系统识别和消除HER2过度表达的细胞。然而，曲妥珠单抗不能阻止配体诱导的受体与HER3异二聚化，但与帕妥珠单抗联合可促进帕妥珠单抗与HER2结构域II结合，并阻止HRG介导的HER2/HER3二聚化和信号传导，从而发挥协同增效作用，强强联手，展现出更优的疗效，为患者带来更好的生存获益[3]。
图1 帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的互补机制
全新视角，聚焦皮下注射及双靶皮下抑制剂，共谋未来发展之路
刘蜀教授：基于原研曲妥珠单抗独特的作用机制，HER2阳性乳腺癌患者的生存结局得到了显著的改善，也彻底改写了HER阳性乳腺癌的治疗格局，无论是早期患者还是晚期患者，大量的临床试验都证明了曲妥珠单抗一致的生存获益，NeoSphere[4]、APHINITY[5]以及CLEOPATRA研究[6]试验结果给予了强有力的证明，且患者安全性可控。因此，对于此类乳腺癌患者而言，曲妥珠单抗治疗方案的选择毋庸置疑。随着医学技术的发展，曲妥珠单抗的给药方式也在传统静脉输注的基础上多了全新的选择——皮下注射。
目前，皮下注射生物治疗药物已成为许多疾病领域静脉给药的宝贵替代方案。尽管皮下和静脉注射制剂的药代动力学特征不同，但皮下给药已被证明是有效、安全、耐受性良好的，并且可降低与药物输送相关的医疗保健成本和资源使用，通常会成为医生和患者的首选[7]。
曲妥珠单抗的皮下（SC）制剂于2019 年 获 FDA 批准用于治疗成人HER2阳性乳腺癌。在III期关键HannaH试验中，曲妥珠单抗SC在HER2阳性乳腺癌患者的低谷药物浓度和病理完全反应方面并不劣于曲妥珠单抗的标准静脉注射（IV）制剂，而且曲妥珠单抗SC具有可控的耐受性，其安全性与IV制剂相似。在III期PrefHER 和 MetaspHER试验中也表明，更多的患者喜欢SC而不是静脉注射曲妥珠单抗，相对于静脉注射，曲妥珠单抗SC提供了更为便捷的剂量方案。因此，鉴于对曲妥珠单抗SC的高度偏好及其与IV制剂相似的疗效和耐受性，曲妥珠单抗SC是接受曲妥珠单抗治疗HER2阳性早期或转移性乳腺癌的患者的首选治疗方法[8]。
此外，鉴于越来越多的治疗药物被考虑用于联合治疗，并且与这些药物相关的高剂量复杂性，特别是当静脉注射时，皮下注射固定剂量组合也是一种替代方案。
帕妥珠单抗+曲妥珠单抗IV联合化疗是HER2阳性转移性或高风险早期乳腺癌的标准治疗方法。一般而言，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗传统上给药时间为1-2.5小时，较长的给药时间会给医生和患者带来一定的负担。而PH FDC SC的出现为患者带来了全新的选择，它是帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、透明质酸酶三合一固定剂量的皮下注射制剂，可以在大约5-8分钟内完成给药。
III期FeDeriCa研究[9]中招募了500名HER2阳性早期乳腺癌患者，显示PH FDC SC （59.7%）或帕妥珠单抗+曲妥珠单抗IV（59.5%）后的总病理完全缓解率相当，≥3级（48.8% vs 52.8%）和严重不良事件（16.1% vs 17.9%）的发生率也相当。II期临床试验（PHranceSCa）的结果[10]亦显示，大多数患者（85%）更喜欢PH FDC SC治疗，而不是静脉注射。所以，早在2020年美国食品药品监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）就已批准了PH FDC SC上市。据报道，今年年底ESMO ASIA大会也即将公布PH FDC SC在中国人群的研究终点分析数据，其在中国上市指日可待，期待PH FDC SC造福更多HER2阳性乳腺癌患者，提供患者全新治疗选择。
小结
总而言之，历经二十载春秋，赫赛汀始终奠定着HER2阳性乳腺癌领域的治疗地位，即使目前有许多生物类似药的冲击，但其仍旧展现出强大的优势。众所周知，OS是临床获益评估的金标准，原研曲妥珠单抗除了拥有超长的OS，其安全性也一直有可靠的保证。由于其复杂的结构及繁杂的工艺，生物类似药无法做到与其高度一致性。此外，在与帕妥珠单抗联用时，新加坡和中国台湾说明书明确指出联用为原研产品，随着曲妥珠单抗的不断发展，给药方式也做出了巨大创新，皮下注射为患者带来了更为便捷的治疗选择，固定剂量组合的皮下制剂极大地拓宽了原研曲妥珠单抗的未来发展之路。
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浙江大学医学院附属第二医院 乳腺外科科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常务委员
中国医促会乳腺疾病分会常务委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主委
浙江省医学会肿瘤外科分会及肿瘤学分会委员
1994年毕业于浙江大学医学院，2005～2006年作为访问学者赴美国爱因斯坦医学院长岛犹太医学中心。2013年及2016年分别赴意大利欧洲癌症中心及美国加州大学戴维斯医学中心进修乳腺肿瘤整形术。一直从事乳腺肿瘤外科临床、教学和科研工作，擅长于乳腺良恶性疾病的诊断和治疗，在慢性复杂性乳腺炎、乳腺癌I/II期乳房重建、乳腺癌保乳根治的肿瘤整形等手术有极高的造诣。作为负责人获国家自然科学基金及省部级课题资助5项，作为主要参与者获省部级科技成果奖2项；作为第一发明人获国家发明专利2项，发表论文近36余篇，其中SCI收录期刊论文17篇；迄今已培养硕士研究生13名,博士生3名。
贵州医科大学附属医院乳腺外科 科副主任、乳腺外科二病区负责人
医学美容主诊医生、国家级二级心理咨询师
中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌（CBCS）专业委员会委员
中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组委员
中国医药教育协会乳腺癌多学科诊疗学组常委
中国康复医学会修复重建外科专业委员会体表肿瘤整形学组副组长
中国妇幼保健协会乳腺病专业委员会常委
长江学术带乳腺联盟（YBCSG ）副主任委员
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专业委员会副主任委员
贵州省抗癌协会乳腺癌专委会暨青委会副主任委员
贵州省乳腺疾病专科联盟副理事长兼秘书长
贵州省整形美容协会乳腺整形分会副主任委员
JCO中文版编委及中华乳腺疾病杂志编委
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