曲妥珠单抗单药治疗HER2阳性乳腺癌患者带来了显著的临床获益，使此类患者从无药可治到有药可医。随着2018年帕妥珠单抗在国内上市，曲帕双靶的联合治疗方案，更是使早期患者看到治愈希望，而晚期患者在延长生命的同时，进一步提升生活质量。本期【愈她20年】系列访谈特邀中国科学院大学宁波华美医院李旭军教授，复旦大学附属华山医院金贻婷教授，围绕曲妥珠单抗的临床实践体会、HER2阳性乳腺癌新辅助治疗方案，以及新型双靶皮下制剂展开深度探讨。
中国科学院大学宁波华美医院 乳腺外科主任
宁波市医学会乳腺疾病分会顾问
浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌分会副主任委员
中国医药教育协会浙江乳腺癌分会常委
浙江省抗癌协会理事会理事
曲妥珠单抗原研药已于我国上市二十载，能否请您谈谈其为HER2阳性乳腺癌治疗带来了哪些临床变革？
李旭军教授：众所周知，1998年曲妥珠单抗在美国获批上市，时隔四年后，2002年在中国上市。曲妥珠单抗最早获批用于晚期乳腺癌领域，H0648g研究[1]与M77001研究[2]结果确立了曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌一线标准治疗的地位。著名的CLEOPATRA研究[3]达到了超长的57.1个月总生存期（OS）获益，让我们看到了妥妥双靶相较于单靶更为强势的疗效。2008年曲妥珠单抗辅助适应症在中国获批，从此，以曲妥珠单抗为基础的靶向辅助治疗时代正式开启，HERA研究[4]显示曲妥珠单抗1年辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌，6年DFS率达87.6%。今年ESMO虚拟大会上也公布了APHINITY研究[5]8.4年的随访分析，曲帕双靶治疗患者的无侵袭性疾病生存（IDFS）率达88.4%，获益保持。
而在新辅助治疗领域，NOAH研究[6]和NeoSphere研究结果[7]也都证实了曲妥珠单靶和妥妥双靶方案的新辅助疗效。
在实际的临床工作中，我们可以切实感受到曲妥珠单抗或曲帕双靶的联合治疗为患者带来了巨大的获益，并且几乎贯穿了HER2阳性乳腺癌患者的治疗全程。
能否请您简单介绍一下帕妥珠单抗和曲妥珠单抗固定剂量组合皮下制剂（PH FDC SC）的新剂型可以为患者带来哪些获益？
李旭军教授：为改善患者治疗体验，提升患者生活质量，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗固定剂量组合皮下制剂（PH FDC SC）应运而生。目前，PH FDC SC已在欧美多个国家获批上市，并且被NCCN等指南明确推荐。
PH FDC SC是由帕妥珠单抗和曲妥珠单抗与透明质酸酶构成的一种固定剂量组合，用于治疗早期和转移性HER2阳性乳腺癌患者。相比传统剂型，PH FDC SC有显著优势：第一，曲帕双靶需单独两次静脉输注，而PH FDC SC仅需单次皮下注射，侵入性较小，也避免患者出现静脉输注相关的疼痛、刺激；而且极为重要的一点是，PH FDC SC无需静脉置管，可以显著降低患者感染的风险。第二，皮下给药的方式较为简单、便捷，如果在专业人员的指导下，甚至于部分患者可以在家自行用药。第三，PH FDC SC是固定剂量组合制剂，因此不需要对剂量进行重新计算和配置，同时可以减少药物浪费。最后，PH FDC SC给药时间仅需5-8 min，观察期时间也大大缩短，能够极大减轻医生和患者的负担。此外，也有临床试验[8]研究了患者对于静脉输注和皮下制剂的偏好，患者更偏向于接受皮下给药的方式。
复旦大学附属华山医院 甲乳外科 主任医师
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
上海市抗癌协会乳腺癌专委会委员&青委副主委
中华医学会乳腺肿瘤学组青委
中国妇幼保健协会乳腺学组青委副主委
中国妇幼保健协会肿瘤整形学组委员
中国整形美容协会乳房修复与再造专委会委员
上海市医学会乳腺学组 委员
上海市抗癌协会甲状腺癌专委会委员
上海市中西医结合协会甲乳外科专委会副主委
长江学术带乳腺联盟常委
承担国自然及省部级课题3项，发表SCI论文20余篇
获华山医院人才奖励计划、中华医学会肿瘤分会“中华肿瘤，明日名医”优秀奖，上海医学会普外科分会青年人才奖
能否请您谈谈曲妥珠单抗原研药为HER2阳性乳腺癌患者带来临床获益的切实感受？
金贻婷教授：原研曲妥珠单抗已经在中国上市二十载，无论从全球范围还是从国内范围来看，都惠及了数以万计的患者。
曲妥珠单抗辅助治疗适应症在中国获批稍晚于晚期适应症，虽然晚期适应症早在2002年就已获批，但当时在国内的应用并没有那么广泛，主要受阻于经济因素，不过随着曲妥珠单抗纳入国家医保目录，显著提升了药物的经济效价比，以曲妥珠单抗原研药为基础的靶向治疗时代也正式开启。在近10年，我们看到辅助治疗中患者的获益并没有非常显著，但在新辅助治疗中患者抗HER2的治疗获益显而易见。在此，不得不谈到关于曲妥珠单抗的一些经典研究，例如上述提到的HERA研究[4]奠定了曲妥珠单抗原研药1年辅助治疗的地位，10年无病生存期（DFS） 率可达到69%。随着2018年帕妥珠单抗在国内上市，曲帕双靶联合治疗的时代也随之到来，APHINITY研究[5]奠定了曲帕双靶治疗HER2阳性早期乳腺癌的基础。
同时在新辅助治疗领域，进一步展现了曲帕双靶抗HER2治疗的临床优效性。经典的NOAH研究[3]提示pCR率可以接近高达40%左右，NeoSphere研究结果[7]也将双靶的新辅助疗效提升一个高度。
因此，从整个新辅助到辅助治疗领域，曲帕双靶证据链充足，所以对于医生和患者而言，也非常愿意使用该方案的治疗，而且抗HER2靶向药，尤其是大分子单抗，虽然可能会有一些心脏毒性，但是总体毒副反应非常轻微，患者耐受性良好。
当然，HER2阳性晚期乳腺癌领域，以曲妥珠单抗为基础的联合治疗占据了一线标准治疗地位，目前还没有其他药物可以取代。对于未曾接受过曲妥珠单抗治疗的患者，如果出现晚期复发，或者曾经曲妥珠单抗经治的敏感患者，若干年后出现复发，都可以使用以曲妥珠单抗为基础的一线联合治疗方案。这些是我对HER2阳性乳腺癌治疗中切实的临床体会。
能否请您介绍一下目前HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案？
金贻婷教授：刚刚提到的新辅助治疗的经典NeoSphere研究结果[7]两度发表在Lancet Oncology上，2012年发表了初步的研究结果，随后在2016年发表了5年生存数据分析。在该研究中，我们可以看到，最早公布的pCR率取得了非常好的效果，虽然并未达到50%，但当时研究设计仅做了4个疗程的新辅助治疗，目前标准的新辅助治疗往往是6个周期治疗，所以如果当时也进行6个周期标准治疗的话，pCR率可能会进一步提高。
随后的5年数据分析显示， 曲帕双靶相较于单靶可以带来显著PFS的获益（86% vs 81%），从药理机制学角度看，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗通过不同的结构域阻断HER2蛋白，阻止HER2同源二聚体和异源二聚体形成，全方位抑制肿瘤细胞增殖，同时二者联合对ADCC效应有协同增效作用，实现对HER2的全面阻断。所以目前来看，双靶联合化疗是HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的标准方案，而对于具体化疗药物的组合，不同的临床试验还在摸索之中。目前，首推TCbHP，但也并不是绝对唯一的方案。
在临床实践中，大部分的HER2阳性患者进行新辅助治疗都有显著效果，而且通过标准6个疗程的曲帕双靶联合化疗新辅助，观察到的pCR率可能远远超过NeoSphere研究接近的50%，至少会有60%~70%的患者能够获得pCR。那么对于此类患者而言，既可以得到肿瘤降期，提供可手术机会，甚至可以得到保乳、保腋窝的机会，同时也提供了非常好的药敏信息以指导后续治疗。究其原因，HER2阳性患者较易复发，因此也需要根据pCR的状态去判断后续是否使用强化治疗。从整个治疗格局看，曲帕双靶为医生和患者提供了优选治疗方案。
小结
从曲妥珠单抗单药到曲帕双靶联合，研究者们在抗HER2靶向疗法中探索中逐步找到了更优解，二者联合的协同作用对于各个不同治疗阶段的患者都迸发出强势的疗效，且在安全性方面得到了保证；不过无论联合治疗模式如何改变，原研曲妥珠单抗始终占据着HER2阳性乳腺癌患者的治疗基石地位。
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[1] Baselga J, Cortes J, Kim SB, Im SA, Hegg R, Im YH, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(2):109e19.
[2] Marty M, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4265-74.
[3] Swain SM, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol.2020 Apr;21(4):519-530.
[4] Camerond D,et al. 11 years’ follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2- positive early breast cancer:final analysis of the Herceptin Adjuvant (HERA) trial [J]. The Lancet,2017,389( 10075):1195．
[5] Eight-year data from APHINITY study show Roche’s Perjeta-based regimen continues to reduce the risk of disease returning for people with HER2-positive early breast cancer. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-07-14b
[6] Gianni l, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort[J]. Lancet.2010 Jan 30;375(9712):377-84.
[7] Gianni L, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol.2016 Jun;17(6):791-800.
[8] J. O'Shaughnessy, S. Sousa, J. Cruz, et al. Patient (pt) preference for the pertuzumab-trastuzumab fixed-dose combination for subcutaneous use (PH FDC SC) in HER2-positive early breast cancer (EBC): Primary analysis of the open-label, randomised crossover PHranceSCa study. Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S303-S339. 10.1016/annonc/annonc267
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