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全新的抗肿瘤治疗时代中，免疫治疗独领风骚，新型疗法也不断涌现，肿瘤治疗格局欣欣向荣。晚期胃癌一线治疗全面进入免疫联合治疗时代，治疗方式不断优化的同时，也面临思考及挑战。比如，免疫治疗优势人群有哪些？免疫治疗耐药后如何选择？未来免疫治疗的发展方向是什么？
在近期“默沙东肿瘤学术周胃癌高峰论坛”上，来自中山大学附属第六医院的邓艳红教授、华中科技大学附属同济医院的邱红教授、河南省肿瘤医院刘莺教授等胃癌领域大咖汇聚一堂，围绕免疫治疗时代下的胃癌精准免疫治疗策略的考量，基于免疫治疗的各种新型治疗发展方向等问题展开精彩讨论，明辨新思，期待在各方齐心协作下，促进胃癌免疫治疗越走越远，改写临床实践，给患者带来颠覆性的生存延长。
专家简介
国家药物临床试验数据核查专家，
中山大学附属第六医院院长助理，肿瘤中心主任，临床研究中心和药物临床试验机构（GCP）主任
留学美国西雅图Fred Hutchinson/华盛顿大学癌症研究中心
中国结直肠癌诊疗规范（国家卫健委）专家组成员
中国老年医学会肿瘤分会副会长
中国抗癌协会整合肿瘤学分会常委
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤学分会常委
广东省抗癌协会肿瘤靶向与个体化治疗分会常委
广东省女医师协会消化肿瘤专业委员会主任委员
主持开展的FOWARC研究2次获得ASCO口头报告，并在J Clin Oncol、JAMA、Lancet Oncology等高水平学术期刊发表论文60余篇，其中第一作者或通信作者30余篇。主持多项国家重点研发计划（子课题）、国家自然科学基金、广东省自然科学基金等。获得国家“万人计划”青年拔尖人才，广东省特支计划青年拔尖人才，广东省医学杰出青年人才，2016年国家科技进步二等奖（第五），2018年广东省科技进步一等奖（第四），第六届中国女医师协会五洲女子科技奖等。
华中科技大学附属同济医院肿瘤中心教研室副主任/消化系统肿瘤科常务副主任
武汉市青年医生骨干人才/湖北省医学青年拔尖人才
中国抗癌协会靶向治疗专业青年委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗青年委员会副主任委员
北京癌症防治学会胃癌专业委员会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常委
CSCO青年委员会常委
CSCO胃癌/肝癌/胰腺癌/药物安全委员会委员
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员
湖北省抗癌协会胃癌专业委员会常委
CSCO胃癌指南执笔成员
美国John Hopkins医学院博士后
河南省肿瘤医院 消化内三病区主任
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会副主委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员
河南省抗癌协会食管癌专业委员会青委副主委
河南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会常委
HER2+晚期胃癌免疫新时代下诸多考虑
ToGA研究拉开了胃癌靶向治疗序幕，证实了抗HER2治疗联合化疗能延长晚期胃癌的总生存期，并首次建立HER2阳性胃癌的概念。前瞻性真实世界研究EVIDENCE进一步证实了该方案在中国人群的疗效。随着胃癌分子生物学机制研究的不断深入，以HER2为靶点的精准靶向治疗逐渐成为HER2阳性胃癌个体化治疗的新选择。
而随着肿瘤免疫治疗时代的到来，免疫治疗在HER2阳性胃癌中的角色引发想象。首先韩国PANTHERA研究、美国MSKCC的两项Ⅱ期研究已经显示出化疗+曲妥珠单抗+PD-1单抗的疗效优于历史生存数据，PANTHERA研究纳入了43例晚期胃癌患者，ORR率为76.7%，PCR率达到97.7%，mPFS是8.6个月，mOS是19.3个月，患者的整体耐受性都很好。MSKCC发起的II期研究中，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗、卡培他滨以及奥沙利铂在HER2+晚期胃癌一线治疗中，ORR达到91%，DCR率100%，mPFS达到13个月。2021年公布的Ⅲ期研究KEYNOTE-811再次验证了帕博利珠单抗联合方案为HER2阳性患者带来显著疗效改善。KEYNOTE-811中，相较对照组曲妥珠单抗联合化疗，进一步联合帕博利珠单抗缓解率显著较高（74.4% vs 51.9%，P＜0.00006），且基于此，FDA加速批准了帕博利珠单抗在一线治疗HER2阳性胃癌的适应症上市。基于免疫治疗和抗HER2治疗的协同作用机制，免疫联合抗HER2治疗成为可行的治疗HER2阳性胃癌的治疗方案。免疫治疗也在HER2阳性晚期胃癌中发挥着越来越重要的权重，同时免疫治疗相关生物标志物的探索也在如火如荼开展中。
韩国的PANTHERA研究对患者人群进一步进行了NGS分析，结果发现，患者的生存与HER2的免疫组化（IHC）结果没有相关性，IHC2+和IHC3+生存相似。但是患者的生存与HER2扩增状态相关，NGS检测存在HER2扩增的患者生存要显著优于HER2无扩增的患者。另外存在RTK/RAS通路突变的患者，其生存也显著优于RTK/RAS野生型患者，这有可能是与患者体内肿瘤微环境的血管新生相关。此外高TMB和高新生抗原负荷与更好的生存相关。
与此同时，免疫治疗在HER2阴性人群中的疗效已经取得突破，生物标志物的指导价值也广受关注和讨论。依据HER2状态、dMMR/MSI-H分层和PD-L1 CPS程度选择治疗方案逐渐成为晚期胃癌的临床实践。在治疗决策指导中，HER2、MSI、PD-L1 CPS表达状态的优先级如何？专家们指出，针对晚期HER2阳性胃癌的研究显示，无论PD-L1表达如何，都可从帕博利珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗获益。因此，HER2状态优先于PD-L1状态。而MSI-H人群在预后和对化疗的反应上具有独特表现，对于PD-1单抗治疗具有显著的获益。
此外，抗HER2 ADC药物在晚期胃癌治疗显示出较好疗效，与会专家认为，抗HER2 ADC联合免疫治疗在晚期HER2阳性人群的一线治疗和低表达人群的治疗的应用也极具潜力，是值得期待的治疗策略，希望尽快看到相关循证医学证据的出炉。
进一步畅想，抗HER2 ADC、抗HER2双特异性抗体、免疫双特异性抗体的出现，是否会引领HER2阳性胃癌进入“无化疗”时代？专家们指出，目前临床实践中尚普遍无去化疗的实践，仅对于dMMR/MSI-H这类对化疗不敏感人群，可以考虑以免疫治疗为主。
免疫治疗在胃癌转化、新辅助/辅助治疗
中的思考与前景
近年来，传统化疗与分子靶向或免疫药物的联合方案的关注度提高，用于胃癌围手术期治疗的临床研究与探索不断开展。尤其对于HER2阳性人群，既往相关治疗显然不能满足临床需求。免疫治疗为晚期HER2阳性胃癌带来无限机遇的同时，其在早期胃癌中的治疗前景如何？回溯KEYNOTE-811研究中，相较对照组曲妥珠单抗联合化疗，帕博利珠单抗+靶向联合化疗的方案较仅靶向联合化疗提高了近23%的客观缓解率（ORR），其中完全缓解（CR）率更是近乎对照组的4倍，达到了11%（对照组3%），充分提示了在更早期胃癌中的新辅助治疗和转化治疗价值。
对于MSI-H、HER2阳性局晚期胃癌患者，多数学者认为，dMMR/MSI-H的胃癌是一种特殊的亚型，对化疗的敏感性较低，故不建议给予新辅助化疗。对于MSS型HER2阳性的局部晚期胃癌患者，免疫治疗联合靶向药物联合化疗有较高的有效率和病理完全缓解（pCR）率，具有继续深入探讨的价值。另外，免疫治疗与靶向治疗的联合能否延长患者的无病生存时间和总生存时间，需要持续关注更高级别循证医学数据的公布。
在HER2阴性胃癌中，目前也有非常多的小样本研究在探索围手术期免疫联合治疗的价值。大多数的小样本新辅助治疗I/II期研究选择pCR率作为研究终点，新辅助免疫联合治疗的pCR率大约在20%-40%。病理完全缓解实际上反映了患者对于药物治疗是否敏感，而治疗反应敏感可能与更高的治愈率相关，但能否转化为远期生存获益需进一步证实，总体上，pCR率是一个较好的辅助评估患者治疗获益的指标。此外，无事件生存期（EFS）也是较好的替代终点指标。
关于生物标志物的检测，目前在局部进展期胃癌中，PD-L1 CPS表达是否与疗效相关现在还没有定论，需要数据来回答。所以PD-L1 CPS检测可能不是必须的，但是可以去测，以帮助我们了解患者的特征。另外局部进展期胃癌中MSI-H、DNA损伤修复缺陷、以及EBV+发生的比例要高于晚期胃癌，这些患者对免疫治疗的效果可能更好，有条件的情况下可以进行一些液体活检、NGS和生物标志物检测等以进一步了解患者的疾病特征，指导最佳治疗选择。
在化疗方案的选择上，三药化疗还是两药化疗一直受到大家的关注和讨论。对于亚洲患者来说，三药化疗可能会存在耐受性的问题，需要对化疗药物剂量进行合理的调整。如果两药化疗联合免疫治疗有效的话，可能不一定需要选择联合三药化疗。当然也需要结合患者体力状态、治疗目标选择最合适的方案。
总而言之，免疫联合化疗的新辅助治疗模式在疾病更早期阶段是具有治疗潜力和前景的，包括伴有单一转移因素的晚期胃癌的转化治疗、局晚期胃癌的新辅助或辅助治疗等。尤其对于中国胃癌人群，整体肿瘤负荷往往更高，强效缩瘤方案需求更为迫切。我们期盼正在进行的包括KN585研究在内的一系列多中心随机对照临床研究能最终给出明确的答案。
免疫治疗在胃癌中的挑战和发展方向
由于抗肿瘤疗效突出，晚期胃癌一线免疫治疗的地位已然确立。晚期胃癌一线免疫联合化疗治疗中，化疗的周期如何选择，维持治疗模式是否可行？众所周知，化疗药物在长期治疗中可能存在毒性累积的问题，尤其是在奥沙利铂的神经毒性累积上。因此，一线治疗中并不是药物越多越好。治疗过程中应充分考虑患者的个体化情况。有专家认为，一线联合治疗至患者出现部分缓解（PR）后选择维持治疗可能是可考虑的一种选择。然而同时也必须注意的是，过早停掉化疗也可能导致出现疾病进展，因此关注患者的肿瘤生物学行为、生物标志物状态极为重要，可能能够帮助我们找到合适的患者选择维持治疗模式，已经有相关的免疫联合化疗后进行单独免疫治疗维持的研究在进行中，也许会给我们带来更清晰的答案。
未来，生物标志物在肿瘤治疗中的作用将愈加突出，包括疗效预测、治疗指导等作用。胃癌是异质性较高的肿瘤，这也导致了免疫治疗在该领域的进展相对较慢，仅依靠PD-L1状态可能还不足以筛选可能从免疫治疗获益的患者人群，无法精准地预测治疗效果，需要进一步探索新型生物标志物、组合多种生物标志物助力免疫单药以及联合治疗有效人群的筛选，实现精准的个体化治疗。目前，多项研究提示了生物标志物在胃癌免疫治疗中的作用，除PD-L1表达外，MSI、EBV、TMB等也是耳熟能详的标志物。除此之外，DKK-01、Claudin 18.2、FGFR2、TROP2等生物标志物也被证明与胃癌发生有关，且可靶向干预，将其加入晚期胃癌二三线治疗具有一定前景，也具有一些研究空间。总体上，免疫治疗仍需拓展分子标志物的选择、探索耐药机制、深度理解免疫中肿瘤克隆演变过程。对临床和转化问题深入的理解，有助于加深临床医生对疾病的认识以进一步改善患者生存。
免疫治疗在胃癌一线领域的研究突破证实了免疫治疗在胃癌中的地位, 也让我们重新思考免疫治疗的理念和意义。对于一线免疫治疗进展后的方案选择也是燃眉之急。PD-1单抗治疗晚期胃癌一线研究取得阳性结果之后, 探索二、三线治疗方案的优化和联合成为未来研究的热点，选择化疗或根据患者一线免疫治疗的获益情况，重启免疫治疗即“免疫治疗再挑战”等是可能的选择方向，但后者的临床实践还需更多数据来选筛选精准的再挑战获益患者。这一过程中，了解相关原发和继发耐药具有重要意义，其中应激、肿瘤微环境（TME）、癌症相关成纤维细胞（CAF）、肿瘤相关巨噬细胞、TGF-β、TREM2等与耐药发生之间的关系值得进一步探索，而液体活检、二代基因测序等技术将有助于加深我们对免疫治疗耐药机制的深度理解。
此外，“无化疗”的治疗方案到底是否可行？很显然，这一策略被寄予厚望。目前“无化疗”模式研究热点人群仍然集中于MSI-H、EBV阳性等强免疫原性的胃癌亚型。在未来，通过利用更为高效且低毒的药物的联合，降低目前化疗相关毒性，并进一步提高抗肿瘤治疗的整体疗效和安全性是设想之一。在以PD-1免疫治疗为基础之上，我们可能探索的方向包括联合更多新型的有效治疗药物，如ADC药物、新型TIGIT抑制剂、LAG-3抑制剂等。
小结
免疫治疗已在胃癌领域取得了突破性进展，无论HER2阳性，还是HER2阴性人群，PD-1单抗在胃癌一线应用逐渐打下了坚实基础。联合方案的优化、生物标志物的探索和优势人群的筛选也在不断探索中。同时，免疫治疗正在向新辅助积极推进，可以预见，未来胃癌治疗模式将构建在基于免疫疗法的联合治疗之上。免疫治疗的疗效机制，也在不断挑战着临床试验的设计、终点选择、统计学分析以及临床医生如何更好地践行个体化治疗, 提示践行更为精准的个体化免疫治疗才有可能给患者带来最大程度的生存获益。
审批编号：MI-PD1-3490-CN
过期日期：9/27/2023
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