中华医学会第17届血液学年会9月22-25日在上海隆重举行，本次会议在疫情之下采用了线上线下相结合的方式进行。群贤毕至，济济一堂，大会汇集了全国血液同道，围绕血液病诊疗领域的最新进展，进行了精彩纷呈的学术报告和交流。本次大会以“尊重，传承，协作，创新”为主题，新设立了一系列创新论坛，会议内容涵盖基础研究和临床实践，聚焦血液，融贯中西，是一场盛大的学术盛宴。应大会邀请，徐州医科大学附属医院血液科淋巴瘤中心桑威博士应邀在淋巴细胞疾病分会场，做了“CAR-T联合造血干细胞移植治疗血液肿瘤的临床探索”专题报告。血液肿瘤资讯特邀请桑威博士基于前期的大量临床研究探索，就CAR-T时代的造血干细胞移植的优化治疗策略进行了分享。
1. CAR-T细胞治疗和造血干细胞移植均面临局限和瓶颈
嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T细胞）是目前上市的唯一“活的”药物，通过基因编辑，患者自体的T淋巴细胞具备了精准靶向攻击肿瘤细胞的能力。CAR-T细胞治疗可以诱导血液肿瘤患者获得快速的深度缓解，治疗时机，目前也从多线治疗不断挑战二线和一线治疗。但是CAR-T细胞治疗仍然面临治疗无效和治疗后复发的问题，ZUMA-1临床研究提示，患者5年OS达42.6%，但是至少仍有近60%的空间可以提升。造血干细胞移植，尤其是自体造血干细胞移植在我国的应用率较西方国家明显较低，作为主要适应症的淋巴瘤和骨髓瘤，晚期患者往往由于体能太差，以及难以获得有效的挽救治疗，而失去移植的机会。患者自体移植移植前状态，尤其是患者体能和缓解深度，均是影响造血干细胞移植成功的重要因素。而体能更是决定患者是否能顺利施行异基因造血干细胞移植的关键。追求患者体能的改善和深度缓解对于提高造血干细胞移植应用率和成功率，具有极其重要的意义。CAR-T细胞治疗和造血干细胞移植不存在冲突，而是彼此重要的补充，两者的联合治疗策略是重要的复杂的临床研究方向，如何联合以及如何优化，非常值得探索。
2.CAR-T有助于改善患者体能状态，使后续移植成为可能
造血干细胞移植要求患者具备基本的体能状态，ECOG评分≥3分的患者几乎不可能进行移植。晚期血液肿瘤患者往往伴有较差的体能状况，强化的化疗挽救方案难以施行，而国内患者往往难以获得新药临床试验的机会，没有安全有效的挽救治疗，也是导致我国淋巴瘤和骨髓瘤患者移植应用率较低的主要原因。CAR-T治疗的适应症则相对宽松，在真实世界中，年龄已不再是限制CAR-T细胞治疗的绝对因素，体能较差的患者也可以接受CAR-T细胞治疗，甚至90岁以上的超高龄以及ECOG评分4分的患者仍然可以通过CAR-T细胞治疗，而快速恢复体能，无疑为后续的造血干细胞移植创造了宝贵的机会。
3.CAR-T有效诱导深度缓解改善移植前状态
移植前的肿瘤负荷是影响移植后复发的重要因素，我国目前接受自体移植的淋巴瘤和骨髓瘤患者，约60%在移植前达CR状态，而近30%患者仍然是PR状态，甚至是SD状态。CAR-T细胞治疗具有潜在快速诱导深度缓解的疗效，且可以有效清除不良的分子克隆。在我们徐医附院的临床数据中：CAR-T细胞治疗在R/R B-ALL中可达90%以上的MRD- CR率，在R/R MM中可达80%的MRD- CR率，而在B-NHL中，约50%-60%的CR率。尤其在ALL/MM中，往往+15天就可以达到深度缓解，无疑为后续自体或者异基因造血干细胞移植创造了宝贵的时间窗。CAR-T治疗后复发是导致CART治疗失败的主要原因，徐医附院的前期CART数据提示：B-ALL复发的中位时间在150天左右（首例复发+92天），淋巴瘤患者也观察到+90天陆续出现复发案例，因此，+3个月可能是推荐CAR-T后联合造血干细胞移植的时间节点。
4.CAR-T有潜在的化疗增敏作用，有利于增强造血干细胞移植疗效
多次化疗无效或者前期达不到CR的患者，在后续的自体造血干细胞移植中，也往往难以获得长生存。对于难治复发患者进行挽救性移植，也难以获得理想的疗效。CAR-T细胞治疗是极为复杂的免疫应答过程，有助于清除耐药克隆，有利于对肿瘤的免疫微环境进行彻底的干预，甚至有助于纠正引发化疗耐药的肿瘤微环境，从而为后续的自体造血干细胞移植增强疗效，达到协同治疗的效果，这也是CAR-T细胞治疗联合后续自体造血干细胞移植获得成功的潜在的理论基础。在我们针对不同靶点的CAR-T临床实践中（CD19/CD22/CD30），我们注意到，部分淋巴瘤患者对于前期免疫化疗耐药，对于CAR-T治疗也难以达到CR状态，但是通过后续的自体造血干细胞移植并联合二次CAR-T治疗，往往都可以获得深度缓解，并可以维持较好的长期生存。这也是我们中心探索的：CAR-T+HSCT+CAR-T的“三明治”治疗体系。
5.CAR-T细胞治疗有希望成为移植前预处理的组成部分
目前针对淋巴瘤自体造血干细胞移植往往选择BEAM/BEAC±TBI等预处理方案，异基因移植往往选择BU/CY或者其他改良的清髓性预处理方案。为了减少大剂量化疗药物预处理带来的不可逆性的骨髓以及器官毒性，一些新的尝试逐渐用于临床研究，比如考虑纳入表观遗传药物，单克隆抗体，甚至CAR-T细胞的预处理方案。比如靶向c-KIT（CD117）CAR-T开始作为取代化疗的预处理清髓体系，正在临床探索中。
6.CAR-T细胞治疗和自体造血干细胞移植先后的考虑
当选择CAR-T细胞治疗和HSCT联合治疗时，CAR-T细胞和HSCT的先后顺序的选择是无法回避的复杂的临床问题。Blood在2016年有一篇很好的临床研究（Blood. 2016 Jun 16;127），较早探索了先HSCT后CAR-T的治疗方案，我们注意到，纳入的研究对象80%在移植前都是CR2/PR以及CR1状态，只有2名患者是SD状态，大部分对化疗具有敏感性。研究结果证实患者通过先HSCT后CAR-T可以获得较好的持续CR状态和DOR结果。对于难治复发的DLBCL，上海长海医院杨建民老师团队和武汉同济周剑锋老师团队也探索过该治疗体系，也获得了一定的早期应答数据和生存数据，且证明了可以逆转TP53基因突变的不良预后因素。因此，对于体能较好的难治复发的患者，以及对化疗具有一定敏感性的患者，先HSCT后CAR-T是较好的选择。目前我们中心对于中期评估仅达到PR的患者，也倾向于采用该治疗体系。
但是，末期的难治复发的血液肿瘤患者往往伴有很差的体能，难以耐受移植前强烈的清髓性化疗，没有机会从该治疗体系获益，因此，先CAR-T后HSCT可能就成为患者治疗的唯一选择，也可以覆盖更多的患者，并有希望使前期没有移植机会的患者再次获得宝贵的移植治疗窗，更有希望使患者获得更加的移植前状态，有助于增敏后续的HSCT。当然，商业化120万巨额的CAR-T细胞费用，也是阻碍我们思考和决断CAR-T后随即进行HSCT（HSCT会清除患者体内CAR-T细胞）的重要影响因素。而在临床试验中，对于CAR-T治疗有效的患者，在后续的HSCT后补充二次CAR-T则可能是更好的治疗方案（前文提及的“三明治”治疗体系）。当然，哪些患者更加推荐在CART后进行HSCT，以及移植时机，需要未来更多的探索。
7.CAR-T细胞治疗联合异基因造血干细胞移植策略
CAR-T细胞治疗和异基因造血干细胞移植是血液科两大重要的免疫治疗技术，两者强强联合治疗也是未来有望根治部分高危血液肿瘤患者的重要方法。基于现有的临床研究，CAR-T后序贯allo-HSCT更多应用于B-ALL，少部分尝试用于高危的淋巴瘤。总体而言，在针对B-ALL的临床研究中，可以获得45%的2年OS，而在CLL/NHL中，2年OS较低，接近30%。在2021年BJH杂志发表的一篇综述（Br J Haematol. 2021 Jun;193）讨论了哪些B-ALL/NHL患者更建议在CAR-T后进行allo-HSCT，提出了三因素：CAR-T因素，疾病因素以及病人因素，对于存在较多高危因素的患者，推荐CAR-T序贯allo-HSCT进行治疗，旨在寻求根治高危血液肿瘤的方法。我们中心也初步探索了针对R/R B-ALL的治疗策略，我们前期的临床研究数据提示，在患者CAR-T细胞治疗后获得MRD-状态下，3个月以内完成allo-HSCT，可以获得将近60%的5年生存。
8.T细胞血液肿瘤的CAR-T联合造血干细胞移植治疗策略
对于R/R T-ALL/NHL，可选择的CAR-T细胞靶点较少，难度更大。CD7是目前最主流的靶点之一。在今年的EHA/ASCO会议上，一些新的靶点也在逐渐用于临床探索：CD70/TRBC2等也显示了一定的临床疗效。由于现有的CAR-T细胞主要还是自体CAR-T为主，在选择CAR-T治疗时，必须考虑患者外周血/骨髓是否存在肿瘤细胞浸润。在我们团队靶向CD7-CAR-T细胞治疗的临床实践中，如果患者骨髓未查见肿瘤细胞，考虑行自体CD7-CAR-T联合或者不联合自体移植。如果患者骨髓存在肿瘤细胞浸润，则考虑异基因移植联合异基因CD7-CAR-T的治疗策略。近日，黄河教授团队采用的通用性CD7 CAR-T临床研究，也获得了较好的临床研究数据（Cell Research .2022）。郑大一附院张明智老师团队探索的CD3+CD4/8-的CD7-CAR-T治疗体系，以及北京道培医院和博仁医院采用的CD3+CD7-的CAR-T 治疗策略和CD7-CAR-T联合allo-HSCT的治疗策略也显示出了一定的治疗效果。未来围绕T-ALL/NHL的CAR-T细胞治疗，基于不同的靶点，不同的联合治疗策略探索，尚有很长的路要走。
9. 异基因移植失败后的CAR-T细胞治疗策略
异基因造血干细胞移植是根治恶性血液系统疾病的重要的治疗方法。但是一些高危患者在allo-HSCT治疗后仍然面临复发风险。移植后复发是非常棘手的治疗难题，采用供者来源的淋巴细胞输注（DLI）是临床较为常用的治疗策略，此外，也可以选择化疗或者二次allo-HSCT，但疗效往往不尽如人意。供体来源的CAR-T细胞已经被证明是切实可行的办法，临床疗效优于DLI（Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia. 2021），在评估供者CAR-T之前，推荐参考患者的STR状态，如果在80%以上，更为建议供者来源的CAR-T细胞治疗，且不会引发明显的GVHD。如果供者淋巴细胞再次获取困难（如中华骨髓库来源供者），也可以考虑受者自体CAR-T细胞治疗。另外，经HLA匹配的新的供者来源的allo-HSCT联合异基因CAR-T也是较好的根治治疗选择，尤其适用于T-ALL/NHL患者。
10.提前采集患者淋巴细胞和干细胞储存可能就是储存患者二次生命的种子
在真实世界中，我们在临床实践中，会面对一些经过多线治疗的难治复发的患者，甚至是7/8线以上的患者，约20%患者已经无法采集到足够的T淋巴细胞，或者体外无法很好的扩增导致无法成功制备CAR-T细胞，这个时候会非常痛心，毕竟现有的UCAR-T以及CAR-NK等其他细胞治疗方法尚没有非常成熟。现有的免疫治疗，包括CAR-T，双抗，PD1/PDL1等，基本依赖于患者自身残存的免疫细胞功能，理论上，免疫治疗的时机应该尝试不断前移。而自体CAR-T细胞治疗高度依赖于患者自体T细胞的足够的数量和功能。影响到CAR-T细胞功能的因素又非常复杂，包括耗竭，凋亡，免疫逃逸，相关功能/扩增基因的异常等等。理论上，尽早提前采集的免疫细胞，必然具备更好的免疫杀伤和扩增能力。干细胞移植同样需要足够数量和质量的造血干细胞。因此，对于未来潜在需要进行CAR-T和HSCT治疗的患者，提前采集淋巴细胞以及造血干细胞具有深远的实际意义。我们在临床实践中也发现，提前冻存的免疫细胞，在制备CAR-T细胞过程中，需要的时间也往往较短，一周左右基本就可以制备出足够数量和功能的CAR-T细胞，而晚期采集的患者不仅存在制备失败的风险，而且制备时间往往较长，制备中位时间往往超过15天以上。因此，我们也呼吁，在患者恰当的时间，比如中期评估的时候，为患者提前备份淋巴细胞和造血干细胞，具有重要的临床意义。
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