美国临床肿瘤学会（ASCO）2022年会上，来自意大利那不勒斯国家肿瘤中心的Antonio Avallone教授口头汇报了IMPROVE研究成果，研究显示对于RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者，间歇给予FOLFIRI联合帕尼单抗较持续给药至疾病进展模式的整体疗效更佳。抗EGFR单抗再挑战与间歇给药的治疗策略充分体现了以全程治疗视角权衡患者整体获益的诊疗思路，也切合当前mCRC治疗领域的临床实践。随着免疫治疗从mCRC后线治疗向前线推进，从错配修复功能缺陷（dMMR）人群拓展至错配修复功能完整（pMMR）的患者，mCRC免疫治疗的全景观也在不断建立与绘制中，为延长mCRC患者的生存提供更多有力依据。
本期C对话，【肿瘤资讯】特别邀请到IMPROVE研究主要研究者Antonio Avallone教授与Alfonso De Stefano教授，对话国内消化领域专家中山大学附属第六医院邓艳红教授与上海交通大学医学院附属瑞金医院周尘飞博士，针对转移性结直肠癌一线间歇给药、后线治疗再挑战等策略，以及基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的生物标志物的临床价值等展开深入交流，融汇东西方医学实践与多样化理念，从全景观的视角为晚期结直肠癌治疗探索发展方向。
中山大学附属第六医院院长助理，肿瘤中心主任，临床研究中心和药物临床试验机构（GCP）主任
留学美国西雅图Fred Hutchinson/华盛顿大学癌症研究中心。主持开展的FOWARC研究2次获得ASCO口头报告，并在J Clin Oncol、JAMA、Lancet Oncology等高水平学术期刊发表论文60余篇，其中第一作者或通信作者30余篇。主持多项国家重点研发计划（子课题）、国家自然科学基金、广东省自然科学基金等。获得国家级高层次人才，广东省特支计划青年拔尖人才，广东省医学杰出青年人才，2016年国家科技进步二等奖（第五），2018年广东省科技进步一等奖（第四），第六届中国女医师协会五洲女子科技奖等。
中国结直肠癌诊疗规范（国家卫健委）专家组成员
中国老年医学会肿瘤分会副会长
中国抗癌协会整合肿瘤学分会常委
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
中国临床肿瘤学会结直肠专家委员会常委
中国医师协会结直肠专业委员会青年委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤学分会副主任委员
广东省抗癌协会肿瘤靶向与个体化治疗分会常委
广东省女医师协会消化肿瘤专业委员会主任委员
上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤质子中心
专业方向：胃肠道肿瘤内科综合治疗
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会新苗委员会委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会精准营养学组秘书
上海市抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会委员、秘书
主持国家自然科学基金青年基金1项。以第一作者发表SCI论文10余篇，研究领域包括胃肠道肿瘤靶向治疗疗效、毒性预测标志物、胃癌相关基因功能等。
Director of Experimental Clinical abdominal Oncology Unit, Department of Abdominal Oncology
Director of Day Hospital Chemotherapy
Director Multidisciplinary Treatments in Gastrointestinal Oncology Unit, Department of Medical Oncology, Istituto Nazionale Tumori IRCCS “Fondazione G.Pascale”, Naples, Italy
Italian National Qualification as Associate Professor of Medical Oncology
Steering committee member, -Chairman, co-chairman, or sub-investigator in more than 60 clinical trials, mainly in GI cancers
Reviewer of scientific manuscripts for several Journals
Editorial Board Member of Cancers
Associate Editor of Frontiers in Oncology
Medical Oncologist, Clinical and Experimental Abdominal Oncology Unit, Istituto Nazionale Tumori IRCCS “Fondazione G.Pascale”, Naples, Italy
Member of AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica) and ESMO (European Society of Medical Oncology)
His main field of interest is clinical and translational approach in the treatment of Gastrointestinal malignancies, especially colorectal and pancreatic cancers. He is involved in MDT decisions of his Institution and active in several research programmes and trials on colorectal cancer
匠心独具，间歇给药策略改善抗EGFR相关皮肤毒性及肿瘤耐药
在新冠肺炎大流行的当下，探索经济、便捷、安全的治疗策略，有着特别的意义。IMPROVE研究别出心裁的研究设计与惊艳结果为CRC晚期治疗思路带来新的启发。
IMPROVE是一项随机、开放标签、多中心II期研究，共纳入了137例不可切除、既往未经系统治疗的RAS/BRAF野生型mCRC患者，按照1:1随机分配，接受FOLFIRI联合帕尼单抗持续治疗直至疾病进展或出现不可接受毒性（对照组）或间歇治疗。间歇给药组接受8个周期相同方案后，给予无治疗间隔，直至疾病进展；再重新开始另一个8个周期的治疗，直至发生治疗过程中的疾病进展。每8周评估一次肿瘤反应。主要终点是治疗后1年的无进展生存期（PFS）。
图1. IMPROVE研究设计
中位随访时间20个月时，间歇给药组和连续给药组的中位PFS分别为17.1个月和13.2个月，1年的PFS率分别为60.8%和52.1%，生存曲线分离趋势明显。
图2. IMPROVE研究的PFS生存曲线
间歇策略在左侧肠癌中呈现出更明显的生存获益趋势，治疗后的中位PFS高达20.2个月，而持续治疗组则为13.2个月，1年的PFS率分别为64.4%和52.9%；在右侧肠癌中，连续治疗的生存获益较间歇策略更优，治疗后的中位PFS分别为10.7个月和7.9个月，12个月的PFS率分别为48.6%和40.0%。
图3. IMPROVE研究中左右半肠癌患者中位PFS
安全性上，主要的3~4级不良反应包括皮肤相关毒性和中性粒细胞减少症，其中，间歇治疗组的皮肤毒性较连续治疗组明显减少（25% vs 13%）。
表1. IMPROVE研究安全性分析
IMPROVE研究中，间歇性策略似乎在左侧CRC中更为有效。安全性方面，间歇性策略的严重皮肤相关毒性发生率较低，且因不良事件中止治疗的比例更少。整体上，IMPROVE表明，间歇性FOLFIRI/帕尼单抗治疗可能是RAS/BRAF野生型mCRC的有效策略，但仍需大型Ⅲ期研究的验证。
新兴技术护航新策略，ctDNA“追踪”间歇给药相关肿瘤进展风险
IMPROVE研究中的“间歇给药”面临停药后肿瘤进展，尤其是迅速进展的风险。而新技术液体活检是降低进展风险的重要监测手段，为新型治疗策略探索保驾护航。
间歇给药策略中，治疗暂停时的肿瘤进展风险是肿瘤医生的首要考虑，如何平衡其中的获益-风险比？Antonio Avallone提出，基于液体活检监测肿瘤进展风险是重要手段。在IMPROVE研究中，间歇给药策略期间发生快速进展的患者多为右侧疾病患者：右侧疾病患者的PFS仅为7.9个月，而左侧高达20.2个月，提示间歇治疗中应加强对右侧疾病患者的监测。目前IMPROVE的OS尚未成熟，Antonio Avallone也在正在进行中的转化分析中采取以ctDNA-NGS监测为代表的个体化手段，重新优化、定义间歇策略。
此外，RAS、BRAF和EGFR胞外域突变以及ERBB2和MET扩增被认为是mCRC对后期抗EGFR抗体治疗耐药的主要机制，ctDNA也越来越多地被用作抗EGFR再挑战治疗的指导，但缺乏关于在一线抗EGFR+化疗选择性压力下的获得性基因突变的数据。Kanwal Raghav 等前瞻性地在配对血浆样本的ctDNA进行NGS检测，发现一线治疗环境中抗EGFR单抗治疗的获得性突变发生率低于后期治疗中的获得性突变，西妥昔单抗-化疗一线治疗的关键获得性突变包括RAS突变、EGFR胞外域突变、ERBB2扩增等（JCO, 2022）。
图4. 一线治疗中抗EGFR单抗后获得性突变发生情况（JCO, 2022）
但不可否认的是，目前对一线治疗环境中抗EGFR的耐药性理解仍有限，迫切需要进一步理解一线治疗环境中的耐药特征并针对耐药机制进行治疗。
间歇给药获益的潜在机制探索与抗EGFR再挑战
靶向药物在CRC治疗中具有广阔的临床前景，但相关耐药性机制尚未完全明确，通过治疗策略的优化来解决耐药相关治疗局限，可为CRC患者带来更多可能。
虽然目前IMPROVE研究的OS尚未成熟，但Antonio Avallone教授强调，即使两组间的OS相似也是间歇给药策略的成功。这是由于，在此假设下，间歇治疗策略不仅能够保证患者的生活质量，还能通过减少治疗费用和来院次数，减少就医开销。在欧洲约50%的医疗开支与癌症相关，Antonio Avallone等想探索一种不同的治疗模式，来实现疗效、生活质量、医疗费用的最佳平衡。但这其中，基于相关证据和工具来评估不同的方案非常必要。
“药物假期”方案选择：抗EGFR单抗“Plus”FOLFOX or FOLFIRI？
目前我国针对RAS/BRAF野生型mCRC的抗EGFR+化疗一线治疗方案，FOLFOX和FOLFIRI都是推荐的化疗方案。中国和意大利两地的专家在临床实践中为患者选择间歇给药的化疗搭配方案时，将会考虑哪些因素？
针对RAS/BRAF突变野生型mCRC的一线治疗，三药化疗+抗EGFR显示出了快速的缩瘤效果，也被纳入指南共识的主要推荐。但目前我国共识多推荐连续给药方案，如一线治疗采用化疗（FOLFOX/FOLFIRI）联合西妥昔单抗，则不推荐二线继续行西妥昔单抗治疗。但近年来，抗EGFR单抗的“再挑战”治疗成为RAS/BRAF野生型mCRC患者精准治疗的新策略。DEEPER研究明确了“抗EGFR单抗再挑战”的含义，即既往接受抗EGFR单抗联合化疗达到缓解后出现获得性耐药，后续接受不含抗EGFR单抗的治疗，再次进展后的RAS野生型mCRC可再次引入抗EGFR单抗治疗。如上所述，液体活检在mCRC中发挥着越来越重要的作用。基于CRICKET研究，抗EGFR单抗再挑战也可在液体活检指导下进行。从2021版CSCO指南开始，西妥昔单抗在mCRC中的再挑战应用被纳入推荐。目前，西妥昔单抗再挑战的相关证据越来越充足，证实了再挑战治疗的有效性和良好的耐受性。
究其机制，与间歇给药策略异曲同工，均针对抗EGFR相关“耐药克隆”特性进行干预，以实现长期疗效。研究发现，抗EGFR单抗治疗期间出现的RAS突变和EGFR胞外域克隆会随着EGFR抗体停用消退，导致RAS/EGFR等位基因的耐药突变丰度下降，从而恢复抗EGFR单抗治疗的敏感性。整体上，抗EGFR再挑战积累的证据越来越多，丰富了mCRC后线治疗选择，给这类难治人群带来了新的希望。
转移性结直肠癌免疫治疗现状与探索：前景广阔！
免疫治疗已进入MSI-H/dMMR mCRC的临床实践，在MSS/pMMR mCRC中也前景初现。整体上，CRC的免疫治疗探索正从晚期迈向早期，从MSS/pMMR延申至MSI-H/dMMR。
Antonio Avallone等开展的NICOLE研究，探索了纳武利尤单抗新辅助治疗局部进展期结肠癌的疗效，纳入了未经选择MMR状态的cT3~4可切除结肠癌患者接受纳武利尤单抗新辅助治疗2次，在治疗开始后5周内手术，主要终点是评估免疫新辅助治疗的可行性和病理退缩程度。结果显示，纳入的22例患者均行根治性手术切除，未发生手术延迟及术后并发症，超过70%的患者术后明显降期，在2例MSS且pMMR[1例达病理完全缓解（pCR）pCR]和1例MSI-H且pMMR患者的病理检查中观察到了主要病理缓解（MPR）。可以看出，虽然MSS/pMMR结肠癌并非免疫治疗优势人群，但仍有小部分MSS/pMMR患者是对单纯免疫新辅助治疗是较为敏感的。来自荷兰的NICHE研究开启了CRC新辅助免疫治疗的大门。在ESMO 2022上，NICHE-2研究结果也惊艳亮相，这项由研究者发起的非随机、多中心研究，旨在探索纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为新辅助治疗在局晚期结肠癌患者中的疗效和安全性。
图5. NICHE-2研究设计
NICHE-2研究结果充分展现了新辅助免疫治疗在结肠癌的前景。研究显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗新辅助治疗dMMR结肠癌患者表现出优异的疗效，MPR率为95%，pCR率为67%，且免疫治疗耐受性良好，3-4级免疫相关不良事件发生率仅为4%，迄今为止无疾病复发事件发生。基于目前数据，新辅助免疫治疗很有可能成为dMMR结肠癌患者的标准治疗方法。
图6. NICHE-2研究中肿瘤缓解情况
抗PD-1治疗已经成为dMMR/MSI-H mCRC患者的一线标准治疗。为此，2020年6月，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头CSCO结直肠癌委员会专家联合制定并发布了《结直肠癌免疫治疗专家共识》，针对转移和非转移性、pMMR/MSS和dMMR/MSI-H CRC的免疫治疗作出推荐。而邓艳红教授的相关探索将有望填补我国CRC中免疫治疗空缺，包括针对pMMR/MSS CRC的新辅助治疗探索，针对免疫治疗失败的IV期dMMR CRC的挽救性治疗，依据KRAS BRAF HER2对IV期pMMR患者进行分类采取靶向+免疫治疗探索等，令人十分期待免疫治疗给CRC带来的全面治疗格局的改变。
总结：探寻最佳解决方案，CRC治疗未来可期
往期回顾：
C对话 | 第一期：王照元教授与陈功教授三问三答，海峡两岸专家解析肠癌外科难点疑点
C对话 | 第二期：王照元教授答陈功教授，释局晚直肠癌术前治疗模式
C对话 | 第三期：转移瘤不可切除的mCRC，原发灶是否应该切除？——陈功教授答王照元教授
C对话 | 第四期：梁逸歆教授答王晰程教授，析少见突变结直肠癌临床治疗难题
C对话 | 第五期：王晰程教授答梁逸歆教授，解肠癌治疗热点问题
C对话 | 第六期：陈功教授对话谢燿宇教授，深入交流两岸肠癌诊疗之同与异
C对话 | 第七期：中外观点碰撞，解读BRAF突变肠癌最佳治疗
C对话 | 第八期：云端再会首，RAS/BRAF野生型肠癌抗EGFR治疗策略名家观点相辉映
C对话 | 第九期：中外专家“面对面”，畅谈肠癌生物标志物检测与治疗
C对话 | 第十期：基于数据，归于经验——中英名家对话，探讨MSI-H/dMMR肠癌免疫治疗具体策略
C对话 | 第十一期：中外专家双视角，深度剖析结直肠癌CSCO与NCCN指南更新之表里
C对话 | 第十二期：中西对话IMPROVE，从“间歇给药”到CRC“免疫治疗全景观”
排版编辑：肿瘤资讯-小编
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