如前所述靶向巨噬细胞——在血液恶性肿瘤中的最新进展和未来方向（上），TAMs构成了TME中最丰富的免疫细胞，通常在临床研究和实验小鼠模型中显示出其发挥着促肿瘤作用。TAMs通过多种机制增强肿瘤生长。因此，TAMs数量升高与许多癌症的进展密切相关。在此基础上，去除巨噬细胞理论上是治疗血液系统恶性肿瘤的潜在方法。近期，发表在Journal of Hematology & Oncology的一篇综述中，郑州大学第一附属医院宋永平教授及其团队从临床前实验到临床试验，阐明了血液恶性肿瘤中不同类型的巨噬细胞靶向策略，并概述了正在开发的潜在治疗方法。此篇为“下”篇，主要整理去除巨噬细胞的策略及未来的研究方向。
使用CSF1或CSF1R抑制剂去除巨噬细胞
研究表明，CSF1R mRNA表达仅限于骨髓细胞。更具体地说，巨噬细胞的增殖、分化和存活受CSF1R及其配体CSF1和IL-34的调节。小鼠或大鼠中CSF1R的缺失导致大多数组织中巨噬细胞群缺乏。此外，使用抗CSF1R抗体或CSF1R激酶抑制剂治疗可耗尽组织巨噬细胞。与吞噬作用检查点不同，靶向CSF1/CSF1R轴可以产生全身巨噬细胞的特异性缺失，包括TME中的TAMs。
目前针对CSF1/CSF1R轴的治疗方案有三种：Pexidartinib，一种口服酪氨酸激酶CSF1R抑制剂
c-KIT，一种突变型FMS样酪氨酸激酶-3(FLT-3)
血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β)。
靶向CSF1R的其他化合物包括ARRY-382、GW-2580、PLX-3397、BLZ-945、JNJ-40346527等。一些处于临床开发阶段的mAb包括emactuzumab、AMG-820和PD-0360324。
在这些抗体中，PD-0360324是唯一靶向CSF1配体的化合物。
尽管巨噬细胞以其固有免疫应答而闻名，但越来越多的证据表明巨噬细胞发挥其他作用，包括调节造血微环境和体内平衡、调节红细胞生成、介导组织修复、干扰代谢和监督胚胎组织的成熟。因此，通过CSF1或CSF1R抑制剂去除巨噬细胞可能导致许多AE；因此，应显著关注临床试验期间可能发生的AE。
由于吞噬作用检查点阻断的抗肿瘤作用取决于巨噬细胞的存在，因此不建议将这些阻断剂与巨噬细胞的去除相结合用于临床应用。
CD47/SIRPα靶向双特异性抗体 (BsAbs)
TAMs是一种特异性巨噬细胞亚群，几乎在所有TME中构成了免疫细胞中最丰富的部分。然而，TAM靶向治疗在临床缓解方面的成功率有限，原因如下：肿瘤中的药物聚集降低、信号转导抑制不足、诱导反馈信号转导导致对单药治疗耐药和全身剂量依赖性毒性。鉴于这些障碍，CD47/SIRPα靶向BsAbs可能是对抗癌症的另一种有前景的策略。BsAbs可以同时识别和结合两种不同的抗原或表位，提供特异性和准确的肿瘤细胞靶向性，降低靶标毒性。
基于该理论生成了基于IgG的BsAbs，以阻断CD47并特异性肿瘤生物标志物或其他免疫细胞生物标志物。这些BsAbs包括抗CD47/CD20、抗CD47/CD19、CD47/CD33、CD47/PD-L1、CD47/PD-1等等。
CD47/CD20 BsAb
CD47/CD20 BsAbs单价结合CD20和CD47。它们对CD47的亲和力低于亲本抗体，但与CD20保持稳健的对接。这些特性使BsAbs能够特异性地附着在CD47+ CD20+肿瘤细胞上，引起吞噬作用。体外研究显示，CD47/CD20 BsAbs以CD20依赖性方法刺激肿瘤细胞吞噬作用。基本上，体内研究也表明，用CD47/CD20 BsAbs治疗人NHL插入小鼠可降低淋巴瘤负荷，延长小鼠的OS。因此，在联合抗CD47和抗CD20的治疗中，BsAbs可产生协同治疗效果。
IMM0306是一种重组人SIRPα和抗CD20抗体融合蛋白。它可以同时靶向B细胞上的CD47和CD20，但避免在体外与人RBC对接。与CD47+ CD20+ 靶细胞相比，IMM0306表现出强烈的促吞噬作用，并且ADCC作用甚至强于利妥昔单抗。用IMM0306治疗淋巴瘤移植的SCID小鼠显著阻碍了肿瘤生长，并导致62.5%的小鼠肿瘤细胞完全缓解。与利妥昔单抗单药治疗或利妥昔单抗与SIRPα-Fc(IMM01)联合给药相比，该治疗显著有效。总之，研究揭示了 IMM0306可能是开发CD47靶向免疫治疗的一种有前景的方法。它允许靶向避免RB调节的抗原下降和贫血发作，同时仍表现出显著的抗肿瘤疗效。
CD47/CD19 BsAb
TG-1801（也称为NI-1701）是一种全人源化IgG1 BsAb，旨在通过各种机制靶向消耗B细胞。在一项体外研究中，TG-1801与全血中的B细胞结合，特异性阻断表达CD19细胞上的CD47/SIRPα串扰。TG-1801通过ADCP和ADCC介导原代和血液癌细胞系（Raji、Ramos、MEC-2、NALM-6和SUDHL-4）的成功杀伤。基本上，体外抗肿瘤活性延长了体内杀灭效果。本研究使用Raji B细胞移植的NOD/SCID小鼠模型。与同型对照给药小鼠相比，TG-1801可抑制肿瘤增殖，并显著延长中位OS。在来源于患者的B-ALL异种移植模型中也证实了TG-1801的抗肿瘤作用，其中TG-1801减少了检测的各种器官中的肿瘤。该研究表明，TG-1801为抗CD20治疗耐药、难治或两者兼有的患者提供了一种替代治疗。
此外，Emmanuel Normant等人通过体外和体内研究，显示TG-180联合umbralisib、乌妥昔单抗单药和乌妥昔单抗+thresholdisib的肿瘤生长抑制(TGI)分别为85%、93%和93%。有趣的是，TG-1801不同组合的抗肿瘤作用与肿瘤内小鼠巨噬细胞膨胀水平较高以及G蛋白偶联受体EBI2/GRP183上调相关。此外，EBI2小分子抑制剂NIBR189抑制TG-1801诱导的ADCP、B细胞骨架重塑和炎性细胞因子生成。
CD47/4-1BB BsAb
靶向CD47可刺激先天性免疫系统。在小鼠模型中，CD47 mAb治疗可通过巨噬细胞和DC在存在MHC的情况下增强抗原呈递，从而激活T细胞交叉致敏。基于这一原理，设计了一种新型BsAb(DSP107)，可抑制CD47信号通路，同时刺激抗肿瘤T细胞免疫应答。
DSP107对人CD47和4-1BB均表现出高结合亲和力。在体外，DSP107还可阻断SIRPα与CD47的交叉作用，并在多种淋巴瘤、白血病和癌细胞系中引发吞噬作用。通过结合癌细胞上的CD47，DSP107阻断CD47/SIRPα串扰，从而诱导癌细胞的吞噬作用。此外，DSP107可与4-1BB结合，4-1BB是一种共刺激受体，在T细胞受体(TCR)/MHC串扰作用下增加，并且是TME中肿瘤反应性T细胞亚群的已证实替代生物标志物。值得注意的是，DSP107仅在与CD47结合后触发4-1BB信号。
综上所述，DSP107释放先天性和适应性免疫反应靶向肿瘤部位。在体外，DSP107单药或与利妥昔单抗联合通过巨噬细胞触发许多DLBCL癌细胞系和原代患者来源的DLBCL细胞的大量吞噬作用。此外，仅在DSP107与人CD47结合后观察到4-1BB活化，4-1BB共刺激信号的诱导触发显著的T细胞增殖，以增强体外T细胞毒性。与仅PBMC处理相比，将PBMC注射至生成SUDHL6异种移植瘤的小鼠中，同时进行DSP107处理可触发肿瘤大小显著减小。因此，DSP107诱导先天和适应性抗肿瘤免疫，可能使其可用于治疗DLBCL、白血病和其他疾病。尽管DSP107在血液恶性肿瘤中缺乏临床结果，但在2022年ASCO会议上证实了DSP107在晚期实体瘤中的安全性和有效性。
CD47/CD33 BsAb
CD33在90%AML患者中过度表达。通常，CD47在AML患者中也过度表达。因此，Jerome Boyd-Kirkup等人构建双特异性抗CD47xCD33抗体(HMBD004)。HMBD004表现出优先结合CD47+ CD33+细胞。HMBD004在体外显著抑制CD47/SIRPα串扰和诱导吞噬作用。然而，HMBD004在体外不与RBC结合，表明血细胞凝集的发生率较低。此外，通过皮下植入CD47+ CD33+ AML细胞系HL-60的NCr裸鼠，建立了AML的体内细胞系衍生异种移植小鼠模型。用HMBD004处理这些动物导致肿瘤负荷降低和PFS延长。总之，这些发现表明HMBD004增强了CD47 mAb治疗AML的特异性、有效性和安全性。
CD47/PD-L1 BsAb
肿瘤细胞同时表达PD-L1和CD47，而大多数正常细胞的PD-L1表达有限或检测不到。与正常组织相比，肿瘤中PD-L1和CD47的共表达模式不同，这为设计能选择性识别PD-L1+ CD47+ 肿瘤细胞并阻断其CD47信号以触发双阳性癌细胞吞噬的BsAbs提供了理论基础。虽然单价CD47抗体臂结合CD47并触发强烈的肿瘤细胞吞噬活性，但对正常人CD47单阳性细胞几乎没有影响。IBI322是一种CD47/PD-L1 BsAb，通过二价单域PD-L1抗体臂阻断PD-L1信号通路生成。IBI322选择性结合CD47+ PD-L1+肿瘤细胞，有效抑制CD47/SIRPα信号，激发巨噬细胞体外强烈吞噬CD47+ PD-L1+肿瘤细胞。然而，IBI322对CD47单阳性细胞（如人RBC）的影响极小。此外，IBI322在PD-L1+ Raji肿瘤中蓄积产生协同作用，导致体内肿瘤完全消退。而且，IBI322对RBC的破坏极小，IBI322每周重复注射耐受性良好，支持 IBI322未来临床应用于肿瘤治疗的充分治疗窗口。
CD47/PD-1 BsAb
CD47/PD-1 BsAb(HX009)是一种人源化抗体融合蛋白，可同时与CD47和PD-1结合。HX009显著降低了小鼠异种移植模型中的实体瘤增殖。HX009的首次人体Ⅰ期剂量递增研究已在晚期实体瘤患者中完成。结果显示，HX009耐受性良好，未发生DLT，在多种肿瘤类型中表现出增强的抗癌疗效。正目前在进行一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验，以评价HX009治疗R/R-淋巴瘤的安全性和疗效 (NCT05189093)。
CD47/CD38 BsAb
CD47 mAb或CD38 mAb可有效治疗MM。值得注意的是，阻断CD47/SIRPα信号通路可增强CD38 mAb对MM细胞的杀伤作用。基于此，靶向CD47和CD38的BsAbs的设计可能在MM治疗中具有协同作用。
ISB 1442是一种具有抗CD38和CD47结合臂的全人源BsAb。与达雷妥尤单抗相比，ISB 1442在体外通过CDC杀死CD38hi MM 细胞以及通过ADCC和ADCP杀死CD38low MM细胞方面高度有效。值得注意的是，在体外，ISB 1442诱导的ADCP、ADCC和CDC的肿瘤杀伤作用强于莫洛利单抗。此外，在共培养试验中，ISB 1442对MM细胞的杀伤作用是达雷妥尤单抗的2倍（健康供体的巨噬细胞和PBMC与MM细胞和人血清共同孵育）。为了通过与人RBC结合、血凝和RBC耗竭评价ISB 1442的体外靶肿瘤特异性，在本研究中测定了溶血和血小板聚集。与莫洛利单抗相比，ISB 1442未显示溶血、RBC耗竭或血小板聚集的证据，并且在体外显著降低了人RBC红细胞凝集。此外，在CB17/SCID小鼠（具有功能性补体、巨噬细胞和NK细胞）中使用Raji肿瘤异种移植模型在体内评价了ISB 1442的效力。与达雷妥尤单抗相比，ISB 1442对肿瘤生长的抑制作用更强，与莫洛利单抗相比，肿瘤大小的减少相当。总体而言，ISB 1442可能是治疗MM的一种安全有效的方法。
SIRPα/CD70 BsAb
CD70由多种造血和上皮来源的癌细胞表达，并在促进肿瘤细胞存活/增殖中发挥作用。Ⅰ期临床试验结果显示，AML患者接受CD70 mAb(ARGX-110)与阿扎胞苷联合治疗后的ORR为92%，而晚期皮肤T细胞淋巴瘤患者接受ARGX-110单药治疗后的ORR为23%。此后，研究人员开发了一种双特异性抗CD70/SIRPα抗体。
与CD70 mAb+ SIRPαmAb治疗相比，CD70/SIRPαBsAb在体外吞噬表达CD70的NHL和肾细胞癌的能力更强，但在体内研究中未观察到明显差异。
SIRPα/CD123 BsAb
CD123在AML原始细胞和白血病干细胞(LSCs)上高度表达，表明CD123是一种有前景的靶抗原。巨噬细胞上的SIRPα受体与CD47相互作用抑制吞噬作用。基于这些相互作用。结果表明，SIRPα/CD123 BsAb通过增强NK细胞依赖性ADCC和巨噬细胞介导的ADCP效应，在体外和体内对AML产生较强的抗癌活性。SIRPα/CD123 BsAb还通过证明CD47相关的靶向白血病毒性较低，确定了其安全性。
CD47/CD3 BsAb
CD47/CD3 BsAb可通过BiTE和先天性免疫检查点阻断的双重机制发挥作用。一项研究表明，CD47/CD3 BsAb不会诱导溶血，T细胞凋亡略微升高。此外，1 mg/kg单次给药后，C57BL/6小鼠体内CD47/CD3 BsAb的半衰期为18.4 h。基于这项研究，CD47/SIRPα靶向BsAbs是血液恶性肿瘤的潜在治疗选择。图1说明了BsAbs 用于癌症治疗的效应细胞的靶标选择。表1列出了选定的正在进行的CD47/SIRPα靶向BsAbs治疗血液恶性肿瘤的临床试验。
图1.当前和潜在的CD47/SIRPα靶向BsAbs在血液恶性肿瘤中的应用
表1.CD47/SIRPα靶向BsAbs治疗恶性血液病的临床试验
CD47/SIRPα靶向BsAbs的挑战
(1) 开发BsAbs的第一个障碍是制备平台技术。
BsAbs大致分为两种：IgG样（有Fc区）和非IgG样（无Fc区）。这两种技术平台的优缺点总结见表2。
表2.双特异性抗体技术平台的一般特征
(2) 合适的临床前评价模型是开发BsAbs的另一大挑战。
传统动物模型不具有人类所具有的靶点结合特征。例如，人源化动物模型的靶点表达、结合能力、药理效应、上下游信号等均与人不同，难以在临床前评价模型中正确评价靶点设计合理性、药理效应、毒理效应等。
(3)由于普遍缺乏对靶抗原间协同作用的详细基础研究，选择靶抗原开发BsAbs仍然是临床应用的重大挑战。因此，在临床应用前，在体外和体内广泛检测BsAbs的安全性和有效性至关重要。
将促肿瘤巨噬细胞重新编程为抗肿瘤巨噬细胞
M1巨噬细胞显示出抗肿瘤作用，而M2巨噬细胞显示出促肿瘤作用。肿瘤增强M2巨噬细胞向抗癌M1巨噬细胞的极化逆转了TME的免疫抑制。因此，将M2巨噬细胞重编程为M1巨噬细胞已成为癌症免疫治疗的可能方法。已经报告了许多重编程机制。这些重编程机制涉及以下因素：具有胶原结构的抗巨噬细胞受体（抗MARCO）治疗、toll样受体(TLR)激动剂、T细胞免疫球蛋白和含有4(Tim-4)阻断的粘蛋白结构域。
抗MARCO治疗
MARCO构成模式识别受体，属于A类受体清道夫受体家族的成员。MARCO主要由TAMs表达，并与许多肿瘤的不良预后相关。在临床前研究中，已报告抗MARCO抗体在4T1乳腺癌和B16黑色素瘤小鼠模型中抑制肿瘤生长和转移。抗MARCO的抗肿瘤活性依赖于Fc亚基与其抑制性Fc受体FcγRIIB的结合，类似于抗CD40抗体介导的重编程。
2020年，Silke Eisinger等人证明了靶向肿瘤巨噬细胞上MARCO并改变其极化的新机制。反过来，NK细胞被激活以杀死肿瘤细胞。抗MARCO治疗通常与T细胞靶向检查点治疗联合使用。这个发现基于人类的实验中得到了证实，其中一种靶向人巨噬细胞的新特异性抗体可以启动NK细胞杀伤，从而支持联合治疗在癌症治疗中的应用。
本文研究小组最近的一项研究表明，AML微环境中的巨噬细胞亚群表达高水平的MARCO，MARCO高巨噬细胞具有M2表型。这些结果表明，MARCO高表达的AML患者可能从抗MARCO治疗中获益。此外，应检查血液恶性肿瘤中MARCO的表达，以证明抗MARCO治疗如何有效。
TLR激动剂
TLR激活可使巨噬细胞向炎症前表型极化。最近，Holly M. Akilesh等人报告称，TLR7和TLR9的激活增加了单核细胞源性巨噬细胞的吞噬作用，并引起炎症性贫血。研究人员在各种癌症模型中使用不同的TLR配体来分析它们在TAMs转化为肿瘤杀伤巨噬细胞过程中的活性。早在20世纪60年代，Vassal等人报告称，使用TLR激动剂Bacille Calmette-Guérin疫苗（目前用于治疗膀胱癌患者）改善了儿童白血病患者的OS。大多数使用TLR激动剂治疗血液恶性肿瘤的临床试验集中在TLR3、TLR7/8和TLR9。
最近的研究表明，同步应用不同的TLR激动剂可能对肿瘤中表达各种TLRs的患者有用。Brenda J. Weigel等人在R/R血液肿瘤患者中进行了852A的Ⅱ期临床研究。3/4级毒性包括呼吸困难、肌痛、恶心、不适、发热和咳嗽。临床缓解的患者包括1例ALL和1例AML。然而，9例患者显示PD。
总之，TLR激动剂激活巨噬细胞向M1表型，对血液恶性肿瘤产生令人满意的临床前治疗效果。未来的研究需要对TLR激动剂在血液恶性肿瘤中的作用有一个全面的机制理解。此外，需要通过进行广泛的队列研究来检测TLR信号对血液恶性肿瘤发病机制的影响，并确定适当的临床效用。
T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域4(Tim-4)阻断
Tim-4在造血相关器官、骨髓、脾脏、淋巴结、胎肝等巨噬细胞表面高表达。在正常情况下，Tim-4+巨噬细胞识别暴露在凋亡细胞表面或成熟红系细胞挤出的细胞核上的磷脂酰丝氨酸(PS)受体。再通过Tim-4+ 巨噬细胞清除这些细胞，从而维持体内平衡并预防自身免疫性疾病的发生。
2020年，Hou等人报道了卵巢癌腹腔中Tim-4+ TAMs来源于胚胎，通过自我更新局部维持，而Tim-4-TAMs由循环单核细胞补充。在ID8卵巢癌小鼠模型中，Hou等人发现Tim-4+ TAMs，在体内促进癌症的增殖。RNA-测序分析发现Tim-4+和Tim-4- TAMs具有不同的功能和表型。Tim-4+ TAMs表现出更高水平的精氨酸酶-1(ARG1)，抑制mTORC1的激活，从而促进线粒体自噬。此外，自噬元件FAK家族相互作用蛋白200 kDa(FIP200)的缺乏导致Tim-4+ TAM丢失，增强T细胞免疫应答，并在体内抑制ID8肿瘤的增殖。人卵巢癌中免疫球蛋白超家族(CRIg)+ TAMs的补体受体在转录水平、代谢影响和功能作用方面与鼠Tim-4+ TAMs相似。因此，靶向CRIg+ (Tim-4+)TAMs可有效治疗卵巢癌腹膜转移患者。
María Casanova-Acebes等人还报告卵巢癌的腹膜TAMs显著促进肿瘤进展。此外，研究人员证实RXR信号转导控制这些TAMs的维持，RXR的缺失减少了TAMs在肿瘤中的蓄积，并强烈减少了小鼠卵巢肿瘤的进展。2021年，Andrew Chow等人报告PD-1治疗胸膜腔和腹膜腔转移性癌后预后不良。首先，他们发现Tim4+ TAMs与癌症患者胸腔积液和腹膜腹水中具有肿瘤反应性特征的CD8+ T淋巴细胞数量减少呈正相关。此外，他们观察到Tim4+ 巨噬细胞捕获并抑制CD8+ T细胞生长。相反，Tim-4抑制消除了这种隔离和生长抑制，并显著改善了抗PD-1治疗和过继性T细胞治疗小鼠模型中的抗肿瘤作用。因此，这些研究推荐Tim-4作为TAM靶点，已经证明在临床前试验中阻断Tim-4可增强抗PD-1治疗。
嵌合抗原受体-巨噬细胞(CAR-M)
在临床前和临床癌症治疗研究中，靶向肿瘤促进作用的治疗成功表明，TAMs是单药治疗或联合治疗的有吸引力的免疫靶向细胞。
在血液恶性肿瘤的临床试验中报告了免疫抑制性TAMs耗竭或巨噬细胞吞噬作用增强 。然而，重要的是要注意，目前巨噬细胞靶向治疗方法在机制上依赖于TAMs。TAMs表达活化和抑制Fc受体，可向肿瘤促进或免疫抑制表型极化。然而，由于缺乏可用的临床试验数据，使用这些巨噬细胞靶向治疗的单药治疗的临床效果有限。有必要进行临床试验来进一步研究新型特异性巨噬细胞靶向治疗。
CAR-M Meghan A. Morrissey等人的临床前研究开发了一个嵌合抗原受体家族，可以引导巨噬细胞吞噬抗原特异性靶标，包括Raji B细胞、CD19或CD22阳性细胞。在他们的研究中，测试了三种工程策略。表达CAR-PMegf10或CAR-PFcR的巨噬细胞不足以触发全细胞吞噬。此外，结合CD47阻断导致Raji细胞的吞噬作用增加2.5倍，表明CAR-P表达结合CD47或SIRPα阻断具有累加效应。相反，CAR-Ptandem增强了巨噬细胞摄取癌细胞的能力，表明组装吞噬因子的基序可以增加CAR-P的癌细胞吞噬活性。这种工程化的巨噬细胞可以在临床前研究中被鉴定为首次报道的“CAR-M”。
另一方面，巨噬细胞在肿瘤细胞中表现出抗原特异性杀伤作用。2020年，Michael Klichinsky等人建立了一种新型细胞疗法CAR巨噬细胞(CAR-Ms)。研究人员假设，表达CAR的人巨噬细胞可以重定向其吞噬作用功能，导致抗原特异性、抗癌治疗作用，有可能诱导适应性免疫应答。CAR-M导致持续的促炎表型，并克服了原代人巨噬细胞固有的吞噬相关耐药性。此外，CAR-M在体外表现出抗原特异性吞噬作用和肿瘤细胞清除。使用体内实体瘤异种移植小鼠模型，单次输注重编程人CAR-M导致小鼠肿瘤生长显著抑制和OS延长。
图2.CD19-CAR巨噬细胞特异性识别、吞噬、消化和杀死CD19+癌细胞的过程
转录组测序数据表明，CAR-M分泌促炎性细胞因子和趋化因子，将M2巨噬细胞转化为M1，上调抗原呈递，募集并将抗原递呈给T细胞，并抵抗免疫抑制性细胞因子的作用。CAR-M显著增加了血液恶性肿瘤的抗原特异性抗肿瘤作用。
最近，继Li Zhang等人的工作之后，诱导多能干细胞(iPSCs)来源的巨噬细胞(CAR-iMac)已成为细胞免疫治疗的一个有前景的来源。他们证实，CAR-iMac细胞对巨噬细胞具有抗原特异性功能，例如分泌促炎性细胞因子、向抗肿瘤表型极化、吞噬抗原特异性肿瘤细胞以及对血液恶性肿瘤和实体瘤具有体内抗肿瘤细胞活性。
因此，本研究提出了一种具有抗肿瘤细胞活性的CAR-M新来源。
CAR-M的临床研究
CAR-M(CT-0508)的临床前研究结果表明，该疗法有可能克服实体瘤中T细胞疗法遇到的挑战。2020年12月9日，启动了一项在HER2过度表达的实体瘤患中进行的腺病毒转导的自体巨噬细胞工程化以含有抗 HER2 嵌合抗原受体的第一项Ⅰ期人体研究（NCT04660929）。该研究主要关注未接受任何获批的HER2靶向药物治疗的复发或转移性HER2过表达或治疗无效的实体瘤患者。
CAR-T细胞疗法在血液恶性肿瘤中的成功表明，CAR-M细胞治疗在血液恶性肿瘤中也可能产生有希望的结果。IMAGINE（NCT05138458）是一项评估CD5靶向CAR-M(MT-101)治疗R/R-PTCL 患者的多中心、开放标签、剂量递增和剂量队列扩展Ⅰ/Ⅱ期临床试验。2022年05月11日，已完成了第一例R/R-PTCL患者的 MT-101 给药。患者未出现细胞因子释放综合征(CRS)，也无明显细胞毒性。然而，需要更多的时间来研究 MT-101 的安全性和临床有效性。
已有多项临床前研究和临床研究，评估了几种不同的CAR-M治疗血液恶性肿瘤和实体瘤（表3）。靶抗原包括CD5、CD19、CD22、HER2、CCR7和ALK。
表3.CAR-M的特性和抗肿瘤作用
CAR-M的优势和挑战
总之，CAR-M在体外和体内临床前研究中均显示出抗原特异性抗肿瘤活性。新型细胞免疫治疗在治疗血液恶性肿瘤和实体瘤方面具有明确的潜力。
CAR-M 的优势包括以下几点：
1）CAR-M可以显著膨胀肿瘤组织，降低TAMs的比例，影响TAMs的表型，对肿瘤治疗产生积极影响。
2）CAR-M除了在肿瘤细胞吞噬中的作用外，还能促进抗原呈递，增强T细胞杀伤。
3）CAR-M几乎没有“On-Target,Off-Tumor Toxicity”。
当然，随之而来的挑战包括以下几点：
1）CAR-M对人类的安全性和有效性还有待临床试验证明。
2）可靠的细胞来源和扩增是CAR-M临床应用的必要条件。
3）目前，CAR-M多采用病毒转染，可能诱导插入突变；然而CRISPR/Cas9提供了解决方案。
4）CAR-M耐药的潜在机制有待研究。
5）应用CAR-M治疗时还应考虑复杂的免疫微环境。因此，需要合理选择现有治疗联合CAR-Ms可能对抗肿瘤反应产生协同作用。
结论和未来展望
巨噬细胞的吞噬作用和对肿瘤细胞的免疫识别越来越被认为是由多个“吃我”和“别吃我”信号控制的，这些信号可能产生最佳的抗肿瘤反应。巨噬细胞和肿瘤细胞之间有四个主要的交叉对话，它们已被确定为“别吃我”的信号。
未来的研究应该更多地关注在抗肿瘤治疗过程中阻断“别吃我”和激活“吃我”信号通路的双重作用。去除巨噬细胞已显示对血液恶性肿瘤的潜在治疗作用；然而，应避免其与吞噬作用检查点抑制剂联合使用。CD47/SIRPα靶向的BsAbs显示了有希望的临床前结果，代表了有希望的免疫治疗方法。但在血液系统恶性肿瘤中仍处于临床开发的起始阶段。目前，几种BsAbs正在临床试验中被用于肿瘤治疗。通过抗MARCO治疗、TLR激动剂和Tim-4阻断将原瘤巨噬细胞重编程为抗肿瘤巨噬细胞也值得在未来的临床研究中进行检验。
根据临床前结果，基因工程CAR-M可增加抗原特异性吞噬细胞和肿瘤清除率。现在没有人可以预测CAR-M将如何用于未来血液恶性肿瘤的治疗，但临床试验的结果是可以预期的。此外，有必要鉴定更多的可靶向表面抗原，这些抗原由所有血癌细胞高、特异性和均一地表达。
此外，靶向巨噬细胞的某些方面尚未在血液恶性肿瘤中进行充分研究：
1）从机制上讲，吞噬调节剂和专业吞噬细胞在肿瘤发生过程中和不同类型的血癌之间调节肿瘤细胞清除的相互作用必须得到阐明。
2）从临床角度来看，应考虑将吞噬作用检查点阻断纳入当前肿瘤治疗中。
3）迫切需要发现新的特异性肿瘤和免疫细胞靶点，以提高疗效并减少CD47/SIRPα靶向 BsAbs和CD47/SIRPα靶向ADC的AE。而在血液恶性肿瘤中，也需要开展CD47/SIRPα靶向三特异性或四特异性抗体的研究。
4）CAR-T细胞治疗联合巨噬细胞靶向治疗也值得在血液系统恶性肿瘤中进一步研究。
5）还需要更多的CAR-M临床试验，无论是单药治疗还是与现有疗法联合治疗血液恶性肿瘤患者，来评估CAR-M的安全性和有效性。
6）在巨噬细胞靶向治疗的效力和毒性之间取得平衡很重要。
7）与适应性免疫检查点抑制剂相比，先天性免疫检查点抑制剂特异性较低，更容易发生正常组织损伤。因此，还应确定AE筛查的未来进展。
然而，尽管存在这些挑战，巨噬细胞靶向治疗仍然是对抗血液恶性肿瘤的重要和有前景的治疗方案。
Wei Li, Fang Wang, Rongqun Guo, Zhilei Bian and Yongping Song；Targeting macrophages in hematological malignancies: recent advances and future directions；Journal of Hematology & Oncology (2022) 15:110 https://doi.org/10.1186/s13045-022-01328-x.
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