2022年8月26日《Journal of clinical oncology》正式在线发表了TROPiCS-02研究的全文结果。该研究曾在6月召开的美国肿瘤学会（ASCO）年会以LBA（Late-Breaking Abstract）形式公布了初步结果，研究探索了Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗用于HR+/HER2-乳腺癌后线治疗的疗效和安全性。本文全面分析了相关疗效和安全性数据，并通过与艾立布林和T-DXd相关研究对比，明确了戈沙妥珠单抗的临床应用方向。同时，最新消息指出，该研究的次要研究终点OS已取得阳性结果，这无疑为戈沙妥珠单抗第二个适应症获批打下坚实基础。
滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）是一种跨膜钙信号转导分子，在实体瘤中，尤其是HR+/HER2-和三阴性乳腺癌中高表达（＞90%），并与肿瘤进展和预后不良有关。戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG）是一种Trop-2抗体药物偶联物（ADC），由人源化抗Trop-2单克隆抗体与伊立替康的活性代谢产出SN-38通过可水解的CL2A连接子偶联而成。当SG与肿瘤表面的Trop-2受体结合后，可将SN-38通过胞吞作用内化至肿瘤细胞中，并且由于连接子可水解以及SN-38是膜渗透性游离分子，因此可能在邻近的非Trop-2表达细胞中产生抗肿瘤作用（旁观者效应）。
图1 戈沙妥珠单抗结构特征
目前，基于III期ASCENT研究，SG于2022年6月10日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。这是我国首个靶向Trop-2的ADC药物。同时，在2022年ASCO大会公布的最终结果显示，SG组与医师选择治疗（TPC）组相比，显著延长了中位PFS（5.6 vs 1.7个月，HR = 0.39，P < 0.0001）和中位OS（12.1 vs 6.7个月，HR = 0.48，P < 0.0001），同时安全性可控且改善患者生活质量，成为该人群的有效治疗选择。
图2 NMPA批准截图
其实在ASCENT研究开展之前，对于内分泌耐药的HR+/HER2-的TNBC患者，既往多采用单药序贯化疗，然而疗效欠佳，因此迫切需要新的治疗手段。在Ⅰ/Ⅱ期IMMU-132-01研究（n=54）中HR+/HER2-晚期乳腺癌队列的客观缓解率（ORR）为31.5%，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位总体生存期（OS）为12个月，SG的安全性可控。随后，开展的TROPiCS-02是一项Ⅲ期随机研究（NCT03901339），旨在确认SG在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的预后。
研究入组了HR+/HER2-不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌，既往接受过2～4次化疗，ECOG状态为0或1分。如果在治疗后12个月内发生不可切除、局部晚期或转移性疾病（早期复发），则早期疾病的（新）辅助治疗可视为既往化疗方案之一。患者必须既往接受过至少一种紫杉烷、至少一种内分泌治疗和至少一种 CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)治疗。将患者以1∶1的比例随机分配，分别接受SG（第1天和第8天静脉注射10 mg/kg，每21天一次）或TPC（卡培他滨、艾立布林、长春瑞滨或吉西他滨），直至疾病进展/出现不可接受的毒性。主要终点是根据RECIST v1.1 通过盲法独立中央审查（最终分析）的PFS，关键次要终点为OS（第一次计划中期分析）。
2019年5月至2021年4月，91家研究中心入组了543例HR+/HER2-局部不可手术或MBC患者。患者被随机分配到SG组（272例）或化疗组（271例；48%艾立布林、23%长春瑞滨、21%吉西他滨和8%卡培他滨）。最终，SG组268例患者（99%）和化疗组249例患者（92%）接受了研究治疗。
图3 研究设计
入组患者中，大多数患者有内脏转移(95%)，并在转移治疗中接受内分泌治疗至少6个月 (86%)；40%的患者接受 CDK4/6i 治疗超过12个月。患者在转移背景下接受了中位3线（范围，0~8）既往化疗（57%至少经历了3线）。截止分析时，中位随访时间为10.2个月（SG为11.3个月，化疗为9.8个月），研究达到PFS 主要终点，疾病进展或死亡风险降低34%（HR = 0.66；95%CI 0.53~0.83；P = 0.0003；329起事件）。SG组通过 BICR 确定的中位 PFS 为5.5个月 (95%CI，4.2~7.0)，化疗组为4.0个月 (95%CI，3.1-4.4)，进展或死亡风险降低与当地研究者评估一致（HR = 0.73；95%CI 0.60-0.88；P = 0.001）。
图4 意向治疗人群的疗效分析（PFS和OS）
在大多数预定义亚组中，SG相对于化疗的 PFS 获益得以维持，包括既往在转移背景中接受过3种或3种以上化疗方案、内脏转移和年龄≥65岁的患者。
图5 PFS亚组分析
由于 PFS 结果具有统计学显著性，因此依次检验了OS。SG组的中位OS（首次计划中期分析）为13.9个月 (95%CI 12.7~15.4)，化疗组为12.3个月 (95%CI 10.8~14.2)（HR = 0.84；95%CI 0.67~1.06；P = 0.14），OS结果不显著。
安全性方面，SG组与化疗组最常见的任何等级治疗相关AE（发生率 > 25%）为中性粒细胞减少症 (70% vs 54%)、腹泻 (57% vs 16%)、恶心 (55% vs 31%)、脱发 (46% vs 16%)、疲乏 (37% vs 29%) 和贫血 (34% vs 25%)。最常见的≥3级治疗相关AE（发生率 > 5%）为中性粒细胞减少症（51% vs 38%）、白细胞减少症（9% vs 5%）、腹泻（9% vs 1%）、贫血（6% vs 3%）和疲乏（6% vs 2%）。
表1 治疗相关AE
讨论
在该研究中，纳入了既往接受过广泛化疗的患者，并且所有患者均接受过CDK4/6i的治疗，充分反映了在标准治疗后，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者仍可以从SG治疗中获益。同时，在亚组分析中，对于内脏转移和年龄≥65岁的患者，SG相对于化疗仍能保持PFS获益，这与实际的临床诊疗更为贴近。
在HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗中，有几项研究的患者人群较为接近。一是III期临床试验EMBRACE，汇总分析显示艾立布林显著改善PFS（4.1 vs 3.4个月；HR = 0.84；P = 0.03），但在HR+患者中与其他化疗相比无显著 OS 获益（15.7 vs 13.5个月；HR = 0.87；P = 0.06）。EMBRACE研究纳入了既往接受2~5线化疗，未使用CDK4/6i。另一项是III期DESTINY-Breast-04研究，与TROPiCS-02研究入组患者部分重叠，其比较了抗HER2-ADC药物T-DXd与医师选择化疗用于HR+/HER2低表达患者的疗效和安全性，结果显示T-DXd能够显著改善这部分患者的PFS和OS。然而，DESTINY-Breast-04研究仅纳入了HER2低表达患者（IHC 1+或IHC 2+且FISH阴性），既往中位治疗数较低（转移背景下既往化疗中位数=1）。因此，无论是与艾立布林相比，还是与T-DXd相比，SG仍是对于既往多线治疗、内分泌耐药的局部晚期不可切除或转移性HR+/HER2-乳腺癌的可选方案。
总结
在III期TROPiCS-02研究中，与医师选择化疗相比，SG在既往接受过多线治疗的HR+/HER2-局部不可切除和转移性乳腺癌患者中显示出PFS显著改善，其疾病进展风险或死亡风险降低34%。目前，NCCN指南推荐SG作为既往治疗（包括内分泌治疗、CDK4/6i和至少两线化疗 [包括紫杉烷]）后的HR +/HER2-晚期乳腺癌患者的首选治疗。同时，在2022年8月15日吉利德最新公布的消息中，III期TROPiCS-02研究关键次要终点OS的第2次期中分析获得了具有统计学意义和临床意义的结果，具体数据将于近期举办的医学会议上展示。
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