WCLC期间，肿瘤资讯【Top Talk】栏目特别邀请到现任IASLC主席，美国斯坦福大学医学中心Heather A Wakelee教授与大连医科大学附属第一医院刘基巍教授、王阿曼教授基于本次WCLC肺癌领域内容更新，进行深入探讨。
大连医科大学附属第一医院
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO-肿瘤心脏病学专家委员会 主任委员
CSCO-小细胞肺癌专家委员会 副主任委员
CSCO-黑色素瘤专家委员会 副主任委员
国家卫计委肿瘤合理用药专家委员会 专家
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会 委员
中国抗癌协会抗肿瘤药物研究专委会 委员
从事肿瘤临床医疗、教学和科研近三十年，曾于日本国北九州国立癌症中心、美国西北大学Rorbert H.Lurrie肿瘤中心学习深造
中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道肿瘤专委会委员
CSCO肿瘤心脏病学专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员
CGOS肿瘤心脏病专委会委员
辽宁省细胞生物学会精准医学和大数据专委会委员
辽宁省营养学会肿瘤营养专委会委员
大连肿瘤学会委员
首届CSCO 35 under 35最具潜力青年肿瘤医生全国百强
主持国家自然基金青年基金1项、辽宁省博士启动基金1项
《中国肿瘤临床》青年编委
以第一/通讯作者在国内外期刊发表论文30余篇，参编著作1部
Professor of Medicine (Oncology), Stanford University Medical Center
Deputy Director, Stanford Cancer Institute
Division Chief, Medical Oncology, Stanford Cancer Institute
Fellowship: Stanford University Division of Oncology (2003) CA
Residency: Stanford University Internal Medicine Residency (1999) CA
Board Certification: American Board of Internal Medicine, Medical Oncology (2003)
Medical Education: Johns Hopkins University School of Medicine (1996) MD
M. D., Johns Hopkins University, Medicine (1996)
A.B., Princeton University, Molecular Biology (1992)
IMpower 010试验是第一个在早期非小细胞肺癌（NSCLC）领域中展示了免疫辅助治疗获益的试验。我们是否能认为有足够的证据对手术切除的II期到IIIA期的NSCLC患者使用免疫辅助治疗?
Heather Wakelee：该研究的统计设计非常复杂，这个临床试验纳入了数千名病人，在辅助化疗后的手术病人中随机接受阿替利珠单抗或者最佳支持治疗（BSC），第一个数据点切割是基于一定数量的无病生存事件。研究的患者群体为 II - IIIA 期,同时伴有PD-L1表达。达到研究终点后，美国和中国都批准阿替利珠单抗用于肿瘤中PD-L1表达至少为1%的II 至 IIIA 期患者治疗。不过，下一个统计终点是针对没有PD-L1表达的患者。接下来是看所有患者的无病生存期（DFS）。在第一次中期分析中，没有发生足够多的事件让我们获得该信息。
OS是第四个终点事件，但在我们达到第三个终点事件之前无法统计。虽然实际上并没有达到统计学显著性差异，但已经很接近统计学阈值。
目前为止，我们尚不能正式地说辅助阿替利珠单抗治疗可以给手术切除的II期到IIIA期的非小细胞肺癌患者带来长生存获益。因为必须先满足另一个研究终点，再到OS分析。
但随着时间的推移，数据会越来越好，对比32.8个月与46个月时候的随访数据，[HR (95% CI) 0.77 (0.51, 1.17) vs 0.71 (0.49, 1.03)]，这是非常令人鼓舞的。我们非常有希望在II期至IIIA期同时伴有1%的PD - L1表达的患者中获得具有统计学意义的总生存风险比 。
PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期患者32.8个月时OS数据
PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期患者46个月时OS数据
PD-L1表达对免疫辅助治疗有什么指导意义？
Heather Wakelee：现在有很多争论的地方是，辅助阿替利珠单抗的获益人群似乎是高 PD-L1表达患者，而中低表达PD-L1的患者是否存在获益还尚不清楚，我们不知道截点在哪里。但很明显的是，如果没有 PD-L1表达就不会从辅助阿替利珠单抗中获益。
但令人困惑的是，在辅助帕博利珠单抗的临床研究KEYNOTE-091中，PD-L1的表达情况无关紧要，所有患者都能从中获益。
所有随机化的II-IIIA期患者DFS数据
IMpower010研究与KEYNOTE-091的DFS数据对比
NADIM II研究的数据显示，在新辅助化疗中联合纳武利尤单抗可显著提高III A和III B期NSCLC的PFS和OS，并具有高pCR率。pCR率，DFS和OS哪个更重要？
Heather Wakelee：到目前为止,高pCR率都具有非常好的无事件生存数据和总生存。但是，如果无事件生存和病理完全缓解数据紧随总生存，那么它们也具有相同意义（NADIM II研究中的 pCR）。关于pCR，无事件生存和总生存数据哪个更重要，我不确定这个问题是否有答案。如果pCR 与总生存不相关，总生存是最重要的。但是pCR 早期作为一个很好的指标，这有助于我们进行更深入的研究，因为我们会更快地知道是否需要联合其他药物。
作为一名临床医生，我们总是担心irAEs（免疫相关不良事件），这些患者的 irAEs（情况）怎么样，尤其是3或4级的毒性。你是否经常在临床实践中给予早期NSCLC患者辅助免疫治疗？
Heather Wakelee：免疫相关不良事件是我们在任何时候都需要十分关注的事情，这也是为什么我认为给予合适的患者合适的治疗如此重要。
晚期患者中，如果存在EGFR 突变或/ALK融合/其他驱动因素，免疫检查点抑制剂是没有效的，但它们仍然会引起免疫相关不良事件。
所以IMpower研究和KEYNOTE 091研究都非常谨慎，辅助阿替利珠单抗/辅助帕博利珠单抗治疗中，3、4级显著不良事件发生率均在10%左右。ALK融合的患者接受治疗的获益率为零。但令人困惑的是，辅助免疫治疗的研究的EGFR 亚组，似乎能从两者中均获益。但我们使用EGFR 辅助治疗，将会有更高的响应率。我们不知道当我们给予 EGFR 辅助治疗时，是否会改变总体生存，我想中国已经进行了多项 EGFR 辅助治疗试验。
但是免疫相关的不良事件是真实存在的风险，可能会危及生命。所以我们不想给患者使用检查点抑制剂，除非我们认为获益的可能性很高。
根据 IMpower 010研究，如果患者有PD-L1表达，那么在 II 至 IIIA 期患者可以在辅助化疗后接受阿替利珠单抗治疗，那么辅助化疗的作用是什么？
Heather Wakelee：在 IMpower 010研究中，每个患者都必须先接受化疗。在 KEYNOTE 091研究中，大多数患者进行了化疗，但大约15%的患者没有。在没有接受化疗的亚组中，患者没有从辅助帕博利珠单抗中获益。所以化疗可能有助于（产生）免疫应答。
我们知道在晚期肿瘤中，化疗联合免疫比任意一种单药使用的效果都好。可能在辅助治疗中也最好将它们结合起来。在新辅助中，它们确实联合使用了，也许这就是它为什么看起来疗效更好的部分原因。但具体化疗的作用机理我们仍不明确。
KEYNOTE 604研究，广泛期小细胞肺癌化疗的最佳搭档是PD-1抑制剂还是PD-L1抑制剂？
Heather Wakelee：当我们对小细胞肺癌使用EP化疗时联合检查点抑制剂，能得到更好的预后。
无论是阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、 帕博利珠单抗，还有其他单抗，都是如此。我们在今年的 ASCO会议上也做了报告。我认为它们都非常非常相似。而且我并不认为PD-1或者是PD-L1很关键。
但我确实认为，任何新确诊的小细胞患者都应该接受化疗联合检查点抑制剂治疗，应该是铂类、依托泊苷联合检查点抑制剂。
II 期的DOLPHIN研究，12个月PFS率的主要终点已达到，但肺炎发生率超过60%，如何看待？
Heather Wakelee：我们在如何将最好将放疗和检查点抑制剂结合起来（方面）做了很多工作。显然，PACIFIC研究是我们所知道的第一项研究，它改变了临床实践。
我们有许多聚焦于实践放疗联合化疗标准治疗的研究。其中没有一个是明确的，但他们的结果一直是鼓舞人心的。肺炎的风险比预期的要高，但目前为止的研究很少，而且没有一个是明确风险的。
无论怎么说，这（临床试验）还不够大。还有许多其他研究正在寻找在类似的概念，所以我认为与大多数研究一样，我们正在寻找有毒和有效之间的平衡，对吗？
正因如此，要做出明确的决定就有点困难了。在我们决定使其成为更标准治疗之前，我认为我们需要更多信息。
免疫联合抗血管生成药物的前景如何？未来能否真正实现去化疗？
Heather Wakelee：我认为VEGFR抑制与联合免疫疗法的相互作用是非常有前景的。目前有很多来自靶向VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂的数据，但它们没有只靶向VEGFR的，它们都是靶向VEGFR等多个靶点。
这种联合免疫的治疗在多项试验中看起来都很有希望，我确实认为这将可能成为肺癌治疗的标准方法。在其他一些疾病已经这样做了。
在今年ASCO，我们报告了一项研究，聚焦于VEGFR II 抗体雷莫卢单抗联合帕博利珠单抗作为二线治疗，这看起来也是一个令人鼓舞的组合。所以我想我们会继续以不同的方式研究 VEGFR 抑制联合免疫治疗。
但它会取代化疗么？我不这么认为。但这是可能的。
需要注意 VEGFR TKIs是具有毒性的，当你将它结合免疫治疗时，需要注意到那也是具有毒性的。
如果在EGFR突变的NSCLC中，EGFR TKIs治疗失败后，没有发现其他突变，那么哪种是最佳的治疗方式？
Heather Wakelee：当我有一个患有 EGFR 突变同时低或无PD -L1表达的肺癌患者，我从未给过检查点抑制剂。但假如PD-L1 水平高，我会考虑。
PD-L1的表达水平很重要。我倾向于不对具有EGFR 突变的患者进行免疫治疗。在我的临床实践中，当患者使用了一线奥希替尼后出现了进展，而我们不知道驱动因素、耐药性是什么时，我通常会给予化疗+抗血管生成的组合，所以通常是铂类、培美曲塞和贝伐珠单抗（不总是贝伐珠单抗，但通常是）。
不过，我总是非常，非常谨慎地提醒临床医生，如果有人正在服用奥希替尼，联合免疫检查点抑制剂的毒性会很大，患肺炎的风险会很高。厄洛替尼或吉非替尼可能会少一些，我不知道与埃克替尼联合结果如何，但我们需要小心地将 TKI 与检查点抑制剂联合使用。
RET、BRAF、KRAS、NTRK等罕见突变靶点，哪些对免疫治疗敏感？
Heather Wakelee：我几乎不会给ALK/ROS/RET突变患者使用免疫检查点抑制剂，我不认为有用。
而KRAS，无论是KRAS G12C还是其他KRAS突变，它们似乎确实从免疫疗法中获益，我倾向于在一线使用单免或者联合化疗，后线再使用KRAS抑制剂，许多新的 KRAS 抑制剂正在研发中。在本次WCLC上，很多新药都谈到了针对KRAS的问题，其中之一是来自上海的陆舜教授所介绍的D1553。
而对于MET 14外显子，则有更多争论。
在您的临床实践中，靶向治疗耐药后，如何选择组织活检与液体活检？
Heather Wakelee：我也有很多 EGFR 突变的肿瘤患者，当出现耐药时，如果肿瘤长得很快，我们会想做活检。因为除了可能存在的新突变之外，我们还担心小细胞转化。
如果它的增长和变化相对缓慢，那么我们首先会做液体活检。如果我们没有得到答案，才会进行组织活检。我想说的另一件事就是，如果我们只看到一个区域增大，我们通常不会活检。我们会放疗，有时手术，然后它就消失了。
完整内容请查看视频......
排版编辑：肿瘤资讯-Shire
苏公网安备 32059002004080号
