肺癌已成为全球致死率最高的肿瘤，在我国肺癌的发病率和死亡率同样居高不下。非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常见的类型，在肺癌患者中比例高达80%，并且发病率仍呈逐年升高趋势。本期【中医肿瘤资讯】介绍了由上海中医药大学附属上海市中医医院肿瘤临床医学中心主任、肿瘤研究所所长田建辉教授及其团队，在“扶正治癌”学术思想指导下，以扶正方药长期干预的非小细胞肺癌患者为研究对象，经过对临床中的免疫功能、肿瘤指标、血常规等33项指标进行分析，建立中医药长期（>6个月）干预的非小细胞肺癌疗效预测模型，有助于临床中筛选中医药治疗的优势人群。该研究结果发表在国际知名肿瘤学期刊Frontiers in Oncology，为“扶正治癌”学术思想指导的扶正中药临床疗效评估提供了重要的循证依据，提高了中医药干预恶性肿瘤群体的精准水平，促进了中医药治疗肺癌的国际传播。
论文ID
题目：Establishment of a Nomogram-Based Prognostic Model (LASSO-COX Regression) for Predicting Progression-Free Survival of Primary Non-Small Cell Lung Cancer Patients Treated with Adjuvant Chinese Herbal Medicines Therapy: A Retrospective Study of Case Series
译名：基于列线图的预测中草药辅助治疗原发性非小细胞肺癌患者无进展生存期的建立：病例系列的回顾性研究
期刊：Frontiers in Oncology
IF：6.24
发表时间：2022.07.08
通讯作者单位：上海中医药大学附属上海市中医医院肿瘤科，上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科
DOI号：https://doi.org/10.3389/fonc.2022.882278
研究背景
癌症是非传染性慢性病的第二大死因，肺癌已成为全球致死率最高的肿瘤。随着经济的快速发展和人口老龄化，中国新诊断的肺癌病例将在未来20年内至少以70%的速度增长，且约有85%的患者诊断为非小细胞肺癌（NSCLC）。目前，人们普遍认为根治性切除是早期NSCLC的标准和潜在治愈性治疗方法。然而，NSCLC的复发和转移被认为是术后患者预后的巨大挑战，5年生存率低于20%。
中医在临床实践中已有数千年的历史。已有许多循证证据显示，中药（CHM）在减少放、化疗的不良反应，提高治疗效果以及降低复发和转移风险方面发挥着重要作用。此外，一项随机对照试验显示，在晚期NSCLC人群中，与化疗组相比，中医治疗组中位生存期延长了0.7个月，并显着提高了1年生存率。但是过去很少有定量分析关注在常规治疗的基础上，长期接受CHM治疗，而延迟PNSCLC患者癌症进展的几率，以及它们如何对PNSCLC个体的生存能力发挥协同效应。
中药（CHMs）制剂金福康口服液（JFK）已被广泛用作基于中医（TCM）理论的原发性非小细胞肺癌（PNSCLC）患者气阴两虚证的辅助治疗。根据研究团队的前期研究，PNSCLC临床多见气阴两虚型。气阴两虚型是指人体的一种抽象病理状态，患者既有气虚又有阴虚症状，可通过中医辩证个体症状、脉象和舌象诊断出来。
因此，研究人员试图为接受长期接受JFK-SFs辅助治疗的PNSCLC个体建立一个基于诺模图的预后模型。
研究方法
研究人员根据上海中医药大学附属龙华医院的HIS系统，对被诊断为PNSCLC并接受长期CHM辅助治疗的病例系列进行回顾性研究（2016年1月至2019年12月），并招募符合预设纳入和排除标准的病例。此外，研究人员通过电话随访获得了他们的预后信息。研究人员将上述病例的完整数据应用于建立和修改基于诺模图的预后模型，该模型涉及研究程序中的6个步骤（详见图1）。首先，研究人员在HIS中筛选了PNSCLC住院患者，并根据研究人员的纳入和排除标准选择了符合条件的病例。其次，研究人员通过Kennard-Stone算法将它们分为训练数据集和具有一定比例的验证数据集，以确保有足够的样本进行建模和调整。第三，结合多变量Cox回归分析，利用最小绝对收缩和选择算法（LASSO）从训练数据集的临床特征和生物特征中选取了一定数量的预后变量，包括2个预备分析。第四，利用预后因子和计算的PFS，建立了诺模图呈现的预后模型，并通过自举重采样方法进行了内部验证。第五，基于验证数据集对预后模型进行了验证和调整，分析了其预测性能：判别、标定和稳定性（通过敏感性分析单独检验），并给出了一系列指标：一致性指数（C-index）、综合辨别改进和净重新分类指数（NRI）。第六，研究人员进行了单变量Cox回归，最大化约登指数（Youden’s J statistic），Kaplan-Meier生存曲线和对数秩测试，以进一步检查模型的偏倚及其来自所有合格情况的诺模图分数。最后，研究人员使用TRIPOD（用于个体预后或诊断的多变量预测模型的透明报告）清单进行了自我评估：预测模型开发和验证。
图1. 研究流程图
中药治疗
由12味中药组成的JFK可以在一定程度上改善l了PNSCLC患者的预后，包括延长生存期和降低转移概率。JFK-SFs及其相应中医综合征的详细信息如表1所示。研究人员证实，所有入组患者从门诊和住院信息记录中接受CHM治疗至少6个月。
表1. 气阴两虚证非小细胞肺癌的中医治疗方案
结果指标
研究人员选择1年和2年PFS作为研究人员研究的终点，以充分利用预先存在的数据。
研究结果
从2016年1月到2019年12月，HIS中共有218例PNSCLC患者，其中197例符合研究人员研究的纳入和排除标准。通过Kennard-Stone算法，以5:4的比例，获得了197个符合条件的样本，其中109个训练数据集和88个失效数据集。
纳入了33个用于初步筛查的潜在预后变量，如年龄、性别、吸烟史、TNM分期、PNSCLC的病理类型、治疗方案（肺癌根治性切除，主要是铂类化疗、放疗、靶向治疗、CHMs治疗）、免疫细胞、细胞因子、肿瘤标志物等。详见表2。
表2. 两个数据集中一般信息的基线数据
预后因子对预后模型的选择
研究人员设法通过使用LASSO-Cox回归分析训练数据集（n=109）来找到预后因子（一组主要影响PFS的预测变量）。首先，采用单变量Cox回归（表3）对2个数据集中的33个变量进行了比较，为进一步选择独立预后因子提供了参考。
表3. 用单变量Cox回归分析比较两组数据
其次，研究人员使用Spearman的相关系数来评估成对的生物特征和临床特征之间的负相关或正相关/非相关性。第三，在 LASSO 模型中输入33个选定的变量。如图2所示，基于LOOCV分析，从而减少了变量并获得了以下7个预后变量，TNM分期、手术史、靶向治疗（TT）、IL-6、sIL-2R、CA153和CA724。根据加权Schoenfeld残差检验的结果，7个变量符合比例风险假设（p >0.05）。第四，研究人员通过多变量Cox回归分析获得了7个变量中的4个，即TNM分期、手术史、sIL-2R（免疫细胞因子）和CA724（肿瘤标志物）被认为是预测个体PFS的预后因子。
图2. 应用LASSO分析方法选择预后变量
预后模型的建立与内部验证
如图3所示，基于诺模图的预后模型可以通过结合4个预后变量以图形方式显示预测的1-PFS和2-PFS。最终，精确估计的1-PFS和2-PFS通过从总累积分数转化的百分比进行量化。
图3. 基于诺模图的气阴两虚证NSCLC患者长期中药治疗预后模型
内部验证通过自举重采样方法执行。基于4个预测因子作为基线模型的最终预后模型呈现出最佳性能，这意味着临床特征和生物特征共同有助于提高预后模型的预测性能。
预后模型的外部验证和修改
在研究人员的研究中，验证数据集（n=88）被用作外部验证的独立集合，该集合测试了模型的预测能力，具有4个预后因子的模型的一致性显示出最佳性能。详见图4。
图4. 基于验证数据集的外部验证结果
通过成对比较，包含临床特征和生物特征的模型表现最好，灵敏度分析的结果也证明了其稳定性。然后，根据预测的诺模图评分，将所有符合条件的病例按临界值57分为高风险和低风险进展，以初步检验其鉴别能力。最终，一个完整的TRIPOD检查表被用于建模中规范性和完整性的自我评估。
研究讨论
中药作为肺癌的常见辅助治疗，已经证明了其在延长生存期，控制转移和降低死亡率方面的优势。然而，中西医结合治疗对肿瘤个体化预后的交互作用仍难以解释，更不用说CHM长期辅助治疗是否可以延长PNSCLC患者的个体化生存能力。因此，研究人员结合了临床实践数据，搜集了接受超过6个月JFK-SFs治疗的PNSCLC患者的HIS数据，建立了基于诺模图的PFS预测模型，以探索考虑综合治疗的多层和多维因果效应的潜在预后因子。在这项回顾性研究中，研究人员使用LASSO-Cox回归从33个可用变量中选择了4个预后因子（TNM分期，手术史，CA724和sIL-2R）进行建模，旨在使用诺模图来预测PNSCLC患者的PFS，因其用于预后预测比TNM分期系统更精确。此外，研究人员进行了外部验证，以避免建模过度拟合并确定其泛化性。
研究结论
最后，研究人员建立了基于诺模图的接受长期中药治疗的PNSCLC患者的PFS预测模型，为量化PNSCLC患者在综合治疗中未知PFS及中医干预相关预后因子的进一步验证提供了参考。此外，还可使用该模型来初步辨别在真实世界中接受常规治疗和中医治疗具有进展高风险的PNSCLC患者。研究结果显示，具有较高诺模图评分（>57）的患者，更需密切监测复发和转移。
1、Luo B, Yang M, Han Z, Que Z, Luo T and Tian J (2022) Establishment of a Nomogram-Based Prognostic Model(LASSO-COX Regression) for Predicting Progression-Free Survival of Primary Non-Small Cell Lung Cancer Patients Treated with Adjuvant Chinese Herbal Medicines Therapy: A Retrospective Study of Case Series.Front. Oncol. 12:882278.doi: 10.3389/fonc.2022.882278
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