化疗是治疗癌症的重要手段，但同时会引起各种副作用，包括认知障碍，即“化疗脑”。本篇【中医肿瘤资讯】介绍了中国香港大学中医药学院团队的一项发表于国际期刊Brain, Behavior, and Immunity上的临床研究，研究结果发现电针刺激三叉神经联合体针治疗，不仅能有效预防乳腺癌患者化疗相关的认知障碍，而a且有利于减少相关的副作用，特别是消化系统、某些神经系统和与应激相关的症状。
论文ID
题目：Electroacupuncture trigeminal nerve stimulation plus body acupuncture for chemotherapy-induced cognitive impairment in breast cancer patients: An assessor-participant blinded, randomized controlled trial
译名：电针三叉神经刺激加体针治疗乳腺癌患者化疗引起的认知障碍：一项评估者-参与者盲法随机对照试验
期刊：Brain, Behavior, and Immunity
2022年IF：19.227
发表时间：2021.07.14
通讯作者单位：香港大学中医药学院
DOI号：https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.04.035
研究背景
尽管各种化疗药物的发展极大地改善了癌症患者的临床结果和生存率，但也产生了很多副作用，包括化疗引起的认知障碍，即化疗脑。由于过去20年癌症存活率增加，化疗脑越来越受到关注。大量研究表明，化疗可导致急性和长期的治疗后认知障碍，临床表现为记忆力下降、健忘、学习困难、注意力不集中以及多任务和组织的协调困难等。据报道，超过75%的癌症患者在化疗期间出现急性认知症状，其中17%~34%的患者有长期的治疗后认知障碍，可持续长达10年。乳腺癌患者表现出更高的治疗后认知障碍患病率。目前尚无有效的干预措施来预防和治疗化疗脑，化疗脑已经成为影响癌症患者生活质量的显著问题。
针灸疗法作为一种古老的治疗技术，已经越来越多地被引入到癌症相关症状的治疗中。大量研究表明，针灸能有效减少化疗的副作用，除了疼痛、潮热、疲劳、口干、焦虑、睡眠障碍等症状，还可改善轻度认知功能障碍（MCI）。经皮三叉神经刺激已被证实在治疗抑郁症、癫痫和注意力缺陷/多动障碍（ADHD）方面有效。基于上述证据，研究人员开发了一种新型针灸模式，称为电针三叉神经刺激（EA/TNS）疗法，对由三叉神经的眼支（V1）支配的前额穴进行电针刺激。前期研究已证明了EA/TNS治疗中风后认知障碍、抑郁、失眠和强迫症的有效性。因此，有理由假设EA/TNS和体针（EA/TNS+BA）的结合可防治化疗脑以及其他与癌症化疗相关的副作用。
为了验证这一假设，这项研究旨在确定与最小针刺刺激（MAS）对照组相比，EA/TNS+BA是否在改善化疗中和化疗后乳腺癌患者的化疗脑和其他相关症状方面有更好的临床疗效。
研究方法
这项研究纳入年龄在18~65岁，并诊断为I-IIIa期乳腺癌，且正在接受化疗或化疗完成后不超过2周的中国女性患者，按1:1随机分配到EA/TNS+BA组或MAS组。若患者患有癫痫或其他不稳定医疗状况，或过去6个月内接受过研究药物治疗，或过去1年内有酗酒或吸毒史，或有严重的针头恐惧症，或植入心脏起搏器及其他植入体内的电子设备，或有出血倾向者均不纳入研究。
治疗方法
患者连续8周，每周进行2次针灸治疗。同一位患者由同一个针灸师进行全程治疗，以消除不同针灸师的治疗偏差。针灸师由有超过5年针灸实践经验的中医医师进行。EA/TNS+BA组和MAS组使用的穴位如图1所示。
图1. EA/TNS+BA组和MAS组的穴位对照图
EA/TNS+BA组接受以下15个穴位治疗：两侧神门穴（HT7）、合谷穴（LI4）、外关穴（TE5）、足三里穴（ST36）、丰隆穴（ST40）和三阴交穴（SP6），中线上的中脘穴（CV12）、关元穴（CV4）和水沟穴（GV26）。同时，对6对前额穴位进行电刺激，正（+）和负（-）电极线连接如下：百会穴（GV20，+）和印堂穴（EX-HN3，-），左四神聪穴（EX-HN1，-）和头临泣穴（GB15，+），右四神聪穴（EX-HN1，-）和头临泣穴（GB15，+），双侧率谷穴（GB8，L+，R-），双侧太阳穴（EX-HN5，L+，R-），双侧头维穴（ST8，L+，R-）。这些穴位的确定是基于现代神经生物学原理和传统中医（TCM）理论。
针灸师选用一次性针灸针（直径0.30毫米，长度25~40毫米）垂直或倾斜插入穴位10~30毫米。所有穴位均采用手动针灸，以引起针感。对6对额部穴位进行额外的电刺激。电针仪（型号：ITOES-360）的输出峰电流和电压分别为6V和48mA，恒定波频率为2Hz。刺激强度调整为患者感觉最舒服为宜。低频刺激可以更有效地调节大脑的生化反应，从而改善认知功能。电针、体针留针30分钟。
MAS组接受以下6个穴位治疗：双侧通天穴（BL7，L+，R-），手三里穴（LI10）和跗阳穴（BL59）。电刺激仅在双侧通天穴（BL17）上进行，参数与上述相同，但强度调整到患者刚开始感觉到刺激的水平。这种控制方案的选择基于以下两个原因:（1）根据中医理论，所用穴位与所治疗的证候无关或相关性较小；（2）使用的穴位数量和电刺激强度保持在患者知道接受主动针灸治疗的最低水平。
评估方法
主要结果使用蒙特利尔认知评估（MoCA）进行测量。由于MoCA分量表对注意力功能和工作记忆的细微变化不敏感，使用正向和反向数字广度测试作为检测注意力功能和工作记忆的次要结果。此外，EORTC QLQ-C30和BR23（V3）用于检查乳腺癌患者的生活质量。使用癌症治疗功能评估-乳腺癌（FACT-B）、慢性疾病治疗功能评估（FACIT）、厌食症/恶病质治疗功能评估（FAACT）、癌症治疗功能评估-紫杉烷（FACT-Taxane）和癌症治疗功能评估-生物反应调节剂（FACT-BRM）来测量与治疗相关的功能变化和副作用。这些功能评估的大多数项目是5分李克特量表的问题。
研究结果
在筛查的227例患者中，93例被随机分配到EA/TNS+BA组（n=46）和MAS组（n=47）；83例（89.2%）按照方案完成了所有治疗和评估，并被纳入了治疗结果分析（详见图2）。
图2. 流程图
在数据分析中排除了一例被随机分配到EA/TNS+BA组，但在没有基线数据的情况下失去联系的参与者。两组之间的所有基线变量没有差异（详见表1）。
表1. 患者基线
有76.1% （70/92）的参与者在开始时正在接受化疗（详见表1）。大多数（62.0%，57/92）参与者接受了含有环磷酰胺的方案治疗。两组之间的化疗方案没有观察到显著差异（详见表2）。
表2. 新辅助化疗方案概况
认知变量
表3和图3显示了MoCA、正向和反向数字广度测试分数随时间的变化。线性混合效应模型显示在三个变量，组和时间之间没有显著的相互作用。在所有三个变量上观察到显著的时间主效应（F≥4.98，P≤0.0007）。反向数字广度测验（F=7.030，P=0.009）存在显著的组主效应，但在MoCA（F=0.280，P=0.596）和正向数字广度测试（F=0.290，P=0.592）中不存在显著的组主要效应。组间比较进一步显示，在第2周（P=0.045）和第8周（P=0.004）（图3C）， EA/TNS+BA组在反向数字跨度测试中有明显更高的分数，效应大小分别为0.53和0.48。
表3. 乳腺癌患者认知表现治疗结果分析
图3. 电针三叉神经刺激+体针(EA/TNS+BA)组及最小针刺刺激(MAS)组对三叉神经刺激的认知变量图
化疗脑的普遍性
基线时，54.3%（50/92）的患者符合化疗脑标准。在所有测量点，两组之间的化疗脑患病率没有显著差异（详见表4）。
表4. 化疗脑的普遍性
不良反应的发生率
两组之间显著不同的不良反应的发生率总结在表5中。EA/TNS+BA组在第4周报告的腹泻（P=0.037）、紧张（P=0.030）、焦虑（P=0.018）、易怒（P=0.040）以及头痛（P=0.042）和耳鸣（P=0.026）的发生率明显低于MAS组。
表5. 不良反应的发生率
在第4周，与MAS组相比，在EA/TNS+BA组中，有更多的参与者对他们如何处理自己的疾病感到满意。
研究结论
总的来说，EA/TNS+BA疗法可能在减少化疗引起的工作记忆障碍以及某些消化系统、神经系统和痛苦相关症状的发生率方面有益。它可以作为乳腺癌患者化疗期间和化疗后的有效干预手段。
局限性
首先，这项研究未能发现两组间MoCA和化疗脑患病率的统计学显著差异。这可能是由于MoCA无法检测到的细小的认知退化。延长治疗时间是否会对MoCA产生显著影响值得进一步研究。其次，尽管评估者和参与者实行盲法，可信度评估显示盲法的成功率很高，JBI值为0.79（95%CI：0.72~0.87），但针灸师对治疗并未实行盲法，针灸师的偏差不能完全排除。第三，与大多数以前的研究相似，本研究中使用的人体穴位的确定基本上基于经验证据。经验性治疗方案导致了针灸方案的巨大差异，以及在试验之间比较治疗结果的困难。最后，在目前的研究中，认知表现仅用MoCA和数字广度测试来衡量。其他量表，如听觉语言学习测验、形状连线测试、动物流畅性测验、波士顿命名测验等，也应该包括在内，以考察未来的其他认知领域。此外，在治疗结果的评估中没有生物医学方法，如神经成像脑功能等评估。
[1]Zhang,Z.-J.,Man,S.-C.,etc.(2020). Electroacupuncture trigeminal nerve stimulation plus body acupuncture for chemotherapy-induced cognitive impairment in breast cancer patients: an assessor-participant blinded, randomized controlled trial. Brain, Behavior, and Immunity. doi:10.1016/j.bbi.2020.04.035
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