在8月11-13日召开的第五届CSCO肿瘤支持与康复治疗学术年会暨第十八届全国癌症康复与姑息医学大会（以下简称“姑息大会”）上，中国科学技术大学附一院主任医师、安徽省肿瘤医院副院长潘跃银教授介绍并解读了中国原研的第三代EGFR-TKI药物甲磺酸伏美替尼（商品名：艾弗沙®）一线治疗EGFR ex19 DEL或ex21 L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的III期临床研究FURLONG的研究设计和具体结果。
今年6月28日，伏美替尼已在国内获批单药一线治疗EGFR ex19 DEL或ex21 L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
至此，国内有三个三代EGFR靶向治疗药物获批一线治疗EGFR经典突变的晚期NSCLC，包括伏美替尼和阿美替尼这两个近期获批该适应症的中国原研药，以及2019年即获批一线治疗适应症的进口三代EGFR-TKI奥希替尼。
中国原研三代EGFR-TKI类药物治疗中国人群的疗效和安全性如何？数据是否可靠？它们将为EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的临床实践带来哪些改变？
就这些问题，本平台在“姑息大会”期间采访了潘跃银教授。
江淮名医
安徽省肿瘤医院副院长
肿瘤学国家重点专科建设负责人
安徽省恶性肿瘤免疫治疗研究中心负责人
药物临床研究机构执行主任
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
CSCO转化医学专委会副主任委员
CSCO心脏安全专委会副主任委员
CSCO肺癌专家委员会常委
中国医师学会肿瘤多学科专委会常委
中国医师学会肿瘤分会全国委员
国家卫健委药物监测委员会委员
国家癌症中心乳腺癌专家委员会成员
国家卫健委能力建设与继续教育专委会委员兼乳腺组副组长。
安徽临床肿瘤学会理事长
安徽省医学会肿瘤学分会候任主委
安徽省抗癌协会副理事长
安徽省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员等
获安徽省科技进步一等奖，以第一或通讯作者发表SCI100余篇。
伏美替尼治疗EGFR突变转移性NSCLC的疗效如何？
潘跃银教授：伏美替尼的研发从2013年开始，历经8年，于2021年3月获批二线治疗伴有EGFR T790M突变的转移性NSCLC，今年6月28日又获批针对EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗适应症。
伏美替尼的研发历程非常稳健，其I期剂量爬坡、IIa期剂量扩展、IIb期二线注册临床和III期一线注册临床研究结果都在ESMO和ASCO等国际知名肿瘤学术大会和/或《柳叶刀呼吸》等顶级学术期刊发表，这不但是对其研究结果之临床意义的认同，也是对其研究设计和数据可信度的认可。
伏美替尼的研发历程
在疗效数据上，伏美替尼一线治疗中国人群的PFS和HR在数值上是目前最佳1、2、3、4。当然这不是头对头的比较。
中国原研三代EGFR-TKI一线治疗疗效1、2、3、4
伏美替尼一线治疗使EGFR突变晚期NSCLC的中位PFS达到了20.8个月，疾病进展和死亡风险降低了56%1。
FURLONG研究：PFS by IRC
值得注意的是，FURLONG研究中伏美替尼组纳入了较多的CNS转移和L858R突变人群（分别占到了35%和49%），是所有三代EGFR TKIs已公布的III期研究中占比最高的1、2、3、4，并且观察到这两类人群均能从伏美替尼的治疗中得到PFS获益。
FURLONG研究入组CNS转移和L858R突变人群比例高1、2、3、4
伏美替尼治疗肺癌脑转移人群的疗效
潘跃银教授：中枢神经系统（CNS）转移是最常见的一种肺癌远端转移，而肺癌脑转移是肺癌治疗失败的重要原因之一，对其预防和控制是评估三代EGFR-TKI一线治疗疗效的一个至关重要的标准。
今年ASCO大会公布了FURLONG研究中基线伴有中枢神经系统（CNS）转移人群的数据分析[1]。 在伏美替尼和吉非替尼治疗组的CNS全分析集 (cFAS) 人群中，中位CNS PFS分别为20.8个月和9.8个月（HR 0.40 [95%CI 0.23-0.71], p=0.0011），CNS疾病进展或死亡风险降低60%。
FURLONG：IRC 评估的cFAS人群的CNS PFS5
无论是CNS PFS数据，还是CNS ORR, CNS DCR或CNS DOR数据， 伏美替尼一线治疗中国人群的CNS疗效数据均与FLAURA研究中的奥希替尼治疗组的数据非常相似5、6。
CNS PFS： FURLONG vs FLAURA5、6
伏美替尼治疗CNS转移NSCLC的疗效确切，其二线治疗伴有EGFR T790M突变转移性NSCLC的II期（IIa和IIb）临床研究结果也显示，80mg剂量组CNS疾病控制率100%，CNS PFS 11.6个月7，而160mg剂量组CNS疾病控制率100%，CNS PFS 达到19.3个月8，接近一线治疗的CNS PFS数值（20.8个月）5。
伏美替尼二线治疗CNS转移NSCLC的疗效：lla&llb研究数据
加倍剂量EGFR-TKI治疗晚期NSCLC的临床实践
潘跃银教授：在我们了解EGFR-TKI耐药机制之前，我们就曾采用高剂量EGFR- TKI药物脉冲治疗继发性耐药。
2015年发表的一项单中心、单臂II期研究结果显示，给与吉非替尼或厄洛替尼常规治疗１年后出现耐药的NSCLC患者4倍常规剂量（1000mg/次） 吉非替尼（４天为１个周期）或3倍常规剂量（450mg/次）厄洛替尼（３天为１个周期），治疗直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应， 患者中位PFS达到30个月9。
在当前的临床实践中，已很少通过提升原治疗药物的剂量来应对EGFR-TKI耐药，但对于一些特殊人群，比如肺癌脑转移人群，以及EGFR 20插入NSCLC人群，提升药物剂量是常用的策略。当前使用80mg常规剂量的进口三代EGFR-TKI治疗CNS转移NSCLC, 尤其是脑膜转移NSCLC, 颅内的疗效还是不尽人意。在美国，有些医生对于CNS转移晚期NSCLC，往往在初始治疗时就给予加倍剂量的三代EGFR-TKI。
我也曾有过一个病例，在使用三代EGFR-TKI药物治疗后出现昏迷，但组织和外周血检测却没有发现耐药的证据，因经济原因我们选择了替换使用双倍常规剂量的中国原研三代EGFR-TKI，这个患者5天左右就醒了。这是一个真实的病例，是我们安徽铜陵的一个患者。
这位患者之所以出现颅内疾病进展，很可能是因为之前使用的药物在脑脊液中的浓度不够，而翻倍三代EGFR-TKI药物剂量可通过增加颅内的药物浓度提升了CNS治疗疗效。
药物安全性和耐受性决定加倍剂量的临床可行性
潘跃银教授：在临床实践中，增加药物剂量的先决条件是不增加不可耐受的毒副作用，因此药物安全性成为考虑增加药物剂量的一个至关重要的因素。
FURLONG研究的安全性数据结果显示，伏美替尼治疗组的中位药物暴露时间（18.3个月）比对照组（11.2个月）更长，但伏美替尼治疗组≥3级不良反应发生率却低于对照组（11%对比18%）1。
伏美替尼最常见不良反应为ALT升高（28%），腹泻（25%），AST升高（25%），皮疹（17%），白细胞减少（15%）等，但发生率均低于吉非替尼组（分别为 54%、36%、49%、39%、11%），而且伏美替尼组只有1例间质性肺炎发生1。
伏美替尼一线治疗总体安全性良好1
三个三代EGFR-TKI药物的不良反应谱也不尽相同。这些差异与三个三代EGFR-TKI在结构上的细微不同不无关系。
在结构上，三个三代EGFR-TKI主体机构相似，都包含了嘧啶环和丙烯酰胺，而伏美替尼则引入了三氟乙氧基吡啶。伏美替尼的改造增加了药物对突变EGFR的选择性，在临床研究中表现为具有更低的皮疹、腹泻的发生率。
伏美替尼引入三氟乙氧基吡啶的另外一个结果就是伏美替尼的主要代谢产物AST5902也具有抗肿瘤活性，而且针对各类突变EGFR具有高度选择性。
比如，伏美替尼及AST5902抑制野生型EGFR（EGFR WT）的IC50分别是抑制Ex20ins EGFR的10倍和13倍。 这种高度选择性奠定了伏美替尼临床应用的安全性基础， 尤其是在增加剂量后的安全性。
伏美替尼及其代谢产物抑制各类突变EGFR具有高度选择性
三代EGFR-TKI的B.E.S.T特征
潘跃银教授：相比其它三代EGFR-TKI，伏美替尼是后来者。但伏美替尼治疗肺癌，尤其是肺癌脑转移（Brain）已在临床研究和临床实践中展示了优异的疗效（Efficacy）, 而且其安全性(Safety）的临床研究数据以及在临床实践中的耐受性（Tolerability）都令人印象深刻。
鉴于伏美替尼及其主要代谢产物所展示的“双活性", "双入脑”，“高选择性”的特点，在当前的临床实践中，伏美替尼往往被用于（有时加倍剂量）治疗经多线治疗，疗效不佳的肺癌脑转移人群，或者奥希替尼治疗疗效不佳，或不耐受的患者人群。
2022年，伏美替尼于6月30日前“压哨”获批一线治疗EGFR敏感突变NSCLC适应症，让其进入2022年更新版国家医保报销目录成为可能。
希望伏美替尼所代表的中国好药能惠及更多中国肺癌患者，而其更广泛的临床应用也势必能让中国医生窥察、发现、感悟到年轻的伏美替所具有的B.E.S.T三代EGFR-TKI的特征。
[1] Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multi- centre, double- blind, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. Published on Jun 2, 2022. DOI: https:// doi.org/10.1016/S2213- 2600(22)00168-0
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[3] J.-C. Soria et al., Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018; 378:113-25. DOI: 10.1056/NEJMoa1713137
[4] Cheng Y, He Y, Li W, et al. Osimertinib Versus Comparator EGFR TKIEGFR-TKI as First-Line Treatment for EGFR-Mutated Advanced NSCLC: FLAURA China, A Randomized Study. Target Oncol. 2021 Mar;16(2):165-176
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[6] Reungwetwattana T et al., CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer, J Clin Oncol. 2018 Aug 28;JCO2018783118. doi: 10.1200/JCO.2018.78.3118.
[7] Yuankai Shi,Xingsheng Hu,Shucai Zhang, et al. Efficacy, safety, and genetic analysis of furmonertinib (AST2818) in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase 2b, multicentre, single-arm, open-label study. Lancet Respir Med. Published on March 26, 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30455-0
[8] Y. Shi et al., CNS Efficacy of AST2818 in Patients with T790M-Positive Advanced NSCLC: Data from a Phase I-II Dose-Expansion Study, 2020 WCLC, Abstract 3286
[9] 朱艳哲， 潘跃银１， 杜瀛瀛， 刘 虎， 马 泰， 沈媛媛， 高剂量吉非替尼或厄洛替尼脉冲治疗继发性耐药晚期非小细胞肺癌疗效及安全性的单中心、单臂、Ⅱ期临床研究，临床肿瘤学杂志 ２０１５ 年 １２ 月第 ２０ 卷第 １２ 期，1103-1108
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