非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗实现了从传统治疗到靶向治疗的飞跃，晚期表皮生长因子受体突变阳性（EGFRm+）NSCLC治疗已呈现“三代同堂”的局面。虽然治疗选择日益丰富，但EGFRm患者仍存在巨大的未被满足的临床需求，因此，如何进一步改善此类患者的生存获益，仍是本次2022 WCLC关注的焦点问题。【肿瘤资讯】就以上热点问题特邀上海交通大学附属胸科医院陆舜教授进行分享。
国家卫生健康突出贡献中青年专家
上海市领军人才，上海市优秀学术带头人
国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴
上海交通大学附属胸科医院
上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
上海交通大学医学院学术委员会委员
中国抗癌协会理事
上海市抗癌协会常务理事
肺癌专业委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
希斯科基金会副理事长
DIA中国区顾问委员会副主席
上海市医学会肿瘤学会前任主任委员
中华医学会肿瘤学会常委肺癌专家委员会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会副会长、专科规培组长
国际肺癌研究会（IASLC）出版委员会委员
美国临床肿瘤协会（ASCO)中国区代表
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology，Lung Cancer副主编
The Oncologist杂志编委
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目和面上项目
中国抗癌协会科技奖一等奖；上海市医学科技奖一等奖；华夏医学科技奖二等奖；上海市科技进步一等奖；上海交通大学校长奖; 2018年获得仁心医者·上海市杰出专科医师提名奖，2021获“药明康德生命化学研究奖”
EGFR敏感突变NSCLC一线治疗
奥希替尼是EGFR敏感突变NSCLC初始治疗的标准方案之一，既往FLAURA研究报道奥希替尼单药用于EGFR敏感突变NSCLC一线治疗，ORR达80%，mDOR为17.2个月，mPFS为18.9个月。本次会上发布多项新的靶向治疗方案相关研究，或为初治患者带来更多临床获益。
【Poster P1.16-01】抑制EGFR/MET通路，Amivantamab+Lazertinib 联合方案用于EGFR突变初治患者数据可喜
CHRYSALIS研究是一项探索EGFR/c-MET双靶点特异性抗体Amivantamab单药或联合三代EGFR TKI Lazertinib治疗NSCLC疗效及安全性的Ⅰ期&ⅠB研究。E队列入组EGFR敏感突变初治及经治患者，以评估Amivantamab+Lazertinib联合方案的疗效。2022 WCLC报道这一队列初治人群更新的研究结果。
研究方法：此次分析纳入CHRYSALIS研究E队列中携带EGFR exon19del和L858R突变的初治NSCLC患者，接受 Amivantamab+Lazertinib联合方案治疗。研究者采用RECIST v1.1标准进行疗效评价。
研究结果：入组的20例患者均为亚裔， EGFR ex19del和L858R突变患者分别为11例和9例。截至2021年11月，患者的中位随访时间为22.3个月（范围：4.2-25.3个月），ORR高达100%，中位疗效持续时间（mDOR）和mPFS均尚未达到。14例（70.0%）患者未出现疾病进展，仍继续治疗中，其中包括9例（9/11，81.8%）EGFR ex19del突变和5例（5/9，55.6%）L858R突变患者。其中17例患者（占85%）缓解时长超过19个月，18例（占90%）患者的药物暴露时长超过21个月。
随着随访时间的延长截止2022年6月，患者中位随访时间为28个月，mDOR 及mPFS仍未达到，预示着Amivantamab联合Lazertinib用于EGFR敏感突变NSCLC一线治疗，mDOR 和mPFS 将超过28个月！
Amivantamab+Lazertinib方案的安全性与既往报道一致，未观察到新的安全性事件。5例（25%）患者出现≥3度治疗相关不良事件（TRAE）。7例患者因为TRAEs导致患者需要进行剂量调整，主要的原因为皮疹（n=4）。
研究结论：在中位随访28个月后，接受Amivantamab+Lazertinib方案治疗的初治患者，mDOR和mPFS均尚未达到。提示mDOR和mPFS有可能超过28个月。目前，研究者正在开展大型三期研究MARIPOSA，在EGFR敏感突变NSCLC患者中对比Amivantamab+Lazertinib方案和奥希替尼一线治疗的疗效和安全性，值得期待。
【Poster EP08.02-025】三代TKI Lazertinib 在EGFR突变患者一线治疗的探索
Lazertinib是一个口服，高选择性作用于EGFR敏感突变和T790M突变，可以穿透血脑屏障的三代EGFR TKI。在一项单臂I/II期研究中，研究C部分在EGFR突变的晚期NSCLC患者评估了Lazertinib用于一线治疗的疗效和安全性。
研究结果：截至2021年1月，43例NSCLC患者中位随访时间为28.8个月，目前还有17例仍在继续治疗。独立评估委员会评估的ORR为70%（95% CI: 56.0-83.5），其中6例患者取得完全缓解（CR），24例患者取得部分缓解（PR）。DCR为86.0%（95% CI: 75.7-96.4）。mDOR和mPFS分别为23.5个月（95% CI: 12.5-NR）和24.6个月（95% CI: 12.2-30.2）。43例患者中经中心实验室确认的EGFR敏感突变阳性为35例，这些患者中，独立评审委员会评估的ORR为77.1%（95% CI: 63.2-91.1），其中6例患者取得CR，21例患者取得PR。DCR率为94.3%（95% CI: 86.6 - 100.0）。mDOR和mPFS分别为23.5个月（95% CI: 11.0-NR）和 24.9个月（95% CI: 13.6 -NR)。
安全性分析显示，最常见的TRAEs包括皮疹（任意级别AE发生率为53.5%）、腹泻（46.5%；≥3级AE发生率为7%)和瘙痒（46.5%）。
研究结论：在这项I/II期研究中，EGFR突变患者接受Lazertinib 240 mg/天一线治疗可以取得超过2年的PFS，显示出非常优异的抗肿瘤疗效，且患者的安全性良好。目前，Lazertinib用于一线治疗的III期随机多中心研究LASER 301也正在进行中。
EGFR作为晚期NSCLC最为重要的治疗靶点，一直是临床研究关注的焦点。探寻更为高效、安全的新型治疗方案，包括尝试联合治疗或开发新一代TKI，是我们追求的方向。上述两项研究分别在EGFR突变患者一线治疗上探索了有前景的新型联合方案或新一款三代EGFR TKI，有望进一步突破现有治疗策略，进一步优化EGFR突变患者的治疗疗效。尤其值得一提的是，这项小样本I/II研究显示Lazertinib单药一线治疗，可以取得超过2年的PFS，mDOR 23.5个月，也接近2年。安全性方面，Lazertinib一线治疗三级以上的腹泻发生率仅为7%，无三级以上的皮疹和瘙痒、无治疗相关的心脏不良反应的报道，另一项Amivantamab+Lazertinib联合方案的研究也正在进行中，该方案在胞外和胞内对EGFR通路进行阻断的同时，还阻断了MET通路。进而达到三点阻断，延长耐药突变的发生时间。而这样的三点阻断机制也在临床研究中的到印证，目前随访28个月后，mPFS目前尚未达到，未来研究的结果非常值得我们期待。总体而言，我们期望越来越多新型优效治疗方法的问世，为EGFR突变患者患者带来更持久的生存获益。
奥希替尼耐药后线治疗进展
奥希替尼治疗进展后的晚期NSCLC，目前的标准治疗方案为铂类为基础的化疗。本次大会发布的一项真实世界研究数据显示，167例EGFR敏感突变患者一线接受奥希替尼治疗，进展后44%患者接受含铂化疗，20%的患者接受了奥希替尼联合其他方案继续治疗，整体后线治疗的mPFS仅为3.4个月。再次表明EGFR突变患者奥希替尼治疗耐药的后线治疗在临床上存在着很大的未被满足的需求。
【Oral MA07.04】靶向EGFR和c-MET通路的Amivantamab+Lazertinib组合方案联合化疗有效克服奥希替尼耐药，安全性可控
从CHRYSALIS cohort E数据结果来看，Amivantamab联合Lazertinib方案有望为奥希替尼耐药后的患者带来更多临床获益。且有研究表明，化疗介导肿瘤细胞凋亡，释放抗原招募更多携带Fc的免疫细胞，可增强Amivantamab的免疫细胞介导毒性，因此化疗与Amivantamab在机制上具有协同作用。研究者假设，在EGFR TKI耐药后的患者，采用Amivantamab+Lazertinib+含铂化疗的联合方案，有望进一步提高患者的疗效。本次就四药联合的安全性进行初步分析。
研究设计：CHRYSALIS-2研究中的LACP队列（治疗方案为：Lazertinib，Amivantamab联合卡铂和培美曲塞）入组了经治EGFR突变NSCLC（最多3线治疗），且最后一线治疗方案为EGFR TKI的患者。接受研究药物治疗后至少接受过一次疗效评估的患者纳入疗效分析人群。
研究结果：入组患者的中位治疗线数为2线（范围：1-3），包括奥希替尼（n=14），吉非替尼（n=3）和阿法替尼（n=3）。截至目前，中位随访时间为7.1个月(2.4–10.4)。疗效评估结果显示，ORR为50% (95% CI, 27–73)，CBR为80% (95% CI, 56–94)。基线有脑转移的患者（n=10），ORR 为 50% (95% CI, 19–81)，CBR为80% (95% CI, 44–98)。75%的患者仍在接受治疗，缓解的中位持续时间、无进展生存期和总生存期目前无法估计。14例奥希替尼治疗后进展患者，5例评估为PR，6例评估为SD，2例评估为PD，1例未参与评估。
多数AE反应为1-2级。与EGFR和met抑制相关的AEs与既往报道的Amivantamab + Lazertinib联合方案的AE数据一致，中性粒细胞减少与既往报道的含铂化疗的AE数据一致，没有发现新的安全信号。治疗期间最常见的AE包括输液相关反应（73.3%），中性粒细胞减少（66.7%），皮疹（46.7%），血小板减低（40.0%），疲劳（33.3%）和恶心（33.3%）。所有的输液相关反应（IRRs）均为1-2级，未发生因IRR的治疗中断。5例停药的患者，2例因为化疗相关SAE，3例因为疾病进展。
研究结论：Amivantamab和Lazertinib联合化疗方案用于EGFR TKI耐药患者，显示出非常高的有效率。安全性方面，联合方案的毒副作用与各药物单独使用时相似，未观察到新的安全性事件和累加毒性。目前探索Amivantamab+Lazertinib+含铂化疗联合方案在奥希替尼耐药后线治疗的大型三期研究MARIPOSA-2正在进行中。
探索奥希替尼治疗不耐受的替代方案
【Poster EP08.02-137】阿美替尼用于奥希替尼治疗不能耐受的EGFR突变NSCLC
三代EGFR TKI阿美替尼的II期和III期研究数据显示，其用于EGFR敏感突变的晚期NSCLC可以取得较好的疗效和安全性。此外，对比相关研究数据发现，阿美替尼和奥希替尼的不良反应有所不同，表现在间质性肺炎、心脏毒性和血液系统毒性的发生率更低。本研究旨在奥希替尼治疗后不能耐受毒性的患者中评估阿美替尼的疗效和安全性。因此，研究以换药成功率作为主要研究终点。
研究设计：这是一项前瞻性、多中心、单臂临床研究，入组40例EGFR突变的晚期NSCLC，这些患者接受奥希替尼治疗后出现≥2级血液学毒性或≥3级其他不良事件。患者在既往毒性减低至≤1级后开始治疗，治疗模式为阿美替尼110 mg/天，直至出现疾病进展后停药，或出现≥2 级血液学毒性或≥ 3级其他不良事件时停药。所有的AEs均采用不良事件评估的通用术语标准 第4版（CTCAE）评估， 主要终点为3个月的换药成功率，定义为换用阿美替尼治疗后3个月内未出现≥2度血液学毒性或≥3 度其他毒性患者的比例。次要终点包括PFS，ORR，OS，DOR，疾病控制率（DCR）和肿瘤缓解深度（DepOR）。目前，这项研究仍在进行中。
随着越来越多EGFR TKI的问世，我们在关注药物疗效的同时，安全性也成为临床关注的重点。阿美替尼作为三代EGFR TKI，在多项临床研究中显示出其优秀的疗效，尤其是在阿美替尼头对头比较吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC患者的AENEAS研究中，阿美替尼组的mPFS达到19.3个月，这是非常好的疗效。此外，阿美替尼总体耐受性良好，未发现新的安全性信号，阿美替尼相关的皮疹和腹泻发生率较低，≥3级以上皮疹和腹泻发生率分别仅为0%和1.4%。基于此，我们设计了这项以药物安全转换率为主要终点的研究，期待为无法耐受奥希替尼治疗的患者，探索出更为安全、耐受性更高的TKI治疗策略，让这些患者也能从靶向治疗中获益。
[1]. Amivantamab and Lazertinib in Treatment-Naive EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). 2022 WCLC, P1.16-01.
[2]. Lazertinib as a Frontline Treatment in Patients with EGFR Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Results from the Phase I/II Trial. 2022 WCLC, EP08.02-025.
[3]. Treatment Patterns and Outcomes Among Patients With EGFR-mutant Advanced NSCLC in the Frontline and Post-Osimertinib Settings. 2022 WCLC, EP08.02-173.
[4]. Amivantamab and Lazertinib in Combination With Platinum-Based Chemotherapy in Relapsed/Refractory EGFR-mutant NSCLC. 2022 WCLC, MA07.04.
[5]. Prospective Study of Aumolertinib in NSCLC Patients with EGFR Sensitive Mutations Who Are Intolerant to Osimertinib Treatment. 2022 WCLC, EP08.02-137.
往期回顾
1、【2022 ASCO速递】破茧成蝶 向新而生 | 吴一龙教授解读非小细胞肺癌EGFR和MET通路靶向治疗新进展
2、【2022ELCC&AACR】破茧成蝶 向新而生| 赵军教授：EGFR exon 20ins NSCLC靶向治疗新突破
3、【2022 ELCC】破茧成蝶 向新而生| EGFR 20ins非小细胞肺癌治疗前沿进展盘点
4、ESMO2021|囊括EGFR/MET途径，克服奥希替尼耐药，Amivantamab联合Lazertinib研究数据闪耀ESMO
5、【2021 ASCO】陆舜教授分享肺癌靶向治疗最新进展，创新组合疗法有望克服EGFR TKI耐药
6、吴一龙教授谈EGFR 20外显子插入突变NSCLC诊疗现状与进展，Amivantamab（JNJ-61186372）机制独特或可带来突破
7、周彩存教授：WCLC重磅来袭！NSCLC EGFR Exon 20ins难治突变靶向治疗迎来重大突破！EGFR经典突变靶向治疗新组合惊艳全场！
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