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病例学习：CAR-T 治疗伴中枢神经系统复发的套细胞淋巴瘤

2022年08月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

CAR-T细胞疗法已被批准用于治疗复发性/难治性血液系统恶性肿瘤。对于复发性/难治性套细胞淋巴瘤 (MCL)，单次输注brexucabtagene autoleucel(brex-cel，KTE-X19)（一种抗-CD19 CAR-T细胞治疗）的总缓解率为93%，完全缓解 (CR) 率为67%。更重要的是， 57%的患者在12个月后仍保持缓解，缓解持久。Brex-cel相关毒性可控，细胞因子释放综合征 (CRS) 和免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)>3级的发生率分别为15%和31%。值得注意的是，这些数据排除了有活动性或 CNS 淋巴瘤病史的患者。CNS MCL 患者的需求仍未得到满足，这部分患者的结局较差，且目前尚无治疗共识或指南。研究显示 CAR-T 细胞治疗在原发性和继发性 CNS DLBCL 中安全有效。2022年7月27日，研究者报告了一例用 brex-cel 治疗成功的活动性继发性 CNS 受累的复发性 MCL 病例，发表在blood advances上。

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病史资料

患者，女性，74岁，既往有高脂血症、甲状腺功能减退病史，近两个月来出现乏力、体重减轻20磅。实验室检查结果显示白细胞计数 (WBC)17.9×10³ /μL、血红蛋白9.9 g/dL,血小板计数146×10³/μL。外周血流式细胞术显示 CD5⁺、κ限制性 B 细胞群占有核白细胞的30%。荧光原位杂交试验检测到与 MCL 一致的t(11；14)(q13；q32) 易位。发现11q22.3(ATM) 和12三体缺失，未发现 17p 缺失。正电子发射断层扫描 (PET)/计算机断层扫描 (CT) 显示弥漫性淋巴结病和脾肿大。骨髓活检证实70%的典型 MCL 累及细胞，Ki-67约为30%。无母细胞样或多形性形态证据。改良 MCL 国际预后指数 (MIPI) 评分为高风险。

治疗经过

患者接受了6个周期的利妥昔单抗-苯达莫司汀治疗后达到CR。但半年后出现下肢无力、疼痛。脑脊液 (CSF) 分析显示WBC 91/μL、蛋白质 259 mg/dL、葡萄糖<10 mg/dL。CSF 的流式细胞术 (FC) 显示 CD5⁺、κ限制性 B 细胞群占所有细胞的33%，与中枢神经系统 (CNS) 复发一致。脑部和脊柱磁共振 (MRI) 显示，除增强骶脊神经2和3节段后方的软组织外，神经孔内和沿马尾神经根的下腰神经根增强。同期 CT 扫描未显示全身性疾病。患者现在的ECOG体能评分为2。于是患者接受骶骨区域姑息性放疗，自更积极的化疗以来，患者接受每日 560 mg 伊布替尼治疗。

6周后，患者复查CSF，显示CNS疾病仍持续，WBC为96/μL，FC显示恶性B细胞群占总细胞的60%。于是停用伊布替尼；开始高剂量甲氨蝶呤 (MTX) 3 g/m² 加利妥昔单抗 375 mg/m² 每2周给药一次治疗。两个周期后，再次复查CSF 显示WBC 135/μL，FC显示持续性恶性肿瘤细胞，占总细胞的33%。停用MTX，开始每周鞘内 (IT) 阿糖胞苷 50 mg 给药后，CSF WBC迅速下降。5周后，复查CSF显示未检测到恶性细胞。PET/CT显示无全身性疾病。患者继续接受阿糖胞苷 50 mg IT 维持治疗，每2周一次。7周后，其 CSF 显示WBC 为23/μL，提示 CNS 复发。PET/CT还显示了全身复发伴左腹股沟和右腋窝淋巴结肿大。患者开始接受甲氨蝶呤12 mg、阿糖胞苷 50 mg 和氢化可的松 50 mg 每周两次三联IT治疗。

Brex-cel Car-T治疗

1周后，患者接受了白细胞单采标准brex-cel治疗。标准氟达拉滨/环磷酰胺淋巴细胞耗竭后，在单采后19天输注brex-cel。CAR-T细胞输注前的 CSF 检查显示疾病持续存在。第+13天，患者发热100.4℉，符合1级CRS表现。感染相关检查结果为阴性，患者在未进行干预的情况下退热。通过流式细胞术测定，这些症状与 CD19 CAR-T 细胞扩增相关。第+14天，患者出现言语不清、嗜睡、幻视和间歇性头痛，脑CT和 MRI 未见异常；未进行脑电图检查。对于患者的2级 ICANS 和1级CRS，给予托珠单抗450 mg IV、地塞米松 10 mg 每6小时一次共5天（随后5天逐渐减量）和anakinra 100 mg 每6小时一次（在持续2级 ICANS的第+17至+21天之间）。患者的神经系统症状在第+22天消退，与 CD19 CAR-T 细胞减少相关。第+28天和第+90天 PET/CT 扫描和 CSF 检查显示完全缓解；第+90天通过 Clono-Seq 进行的微小残留病分析显示未检测到肿瘤克隆。

病例讨论

MCL 约占成人NHL病例的3%，CNS受累罕见，发生率约为4%。当存在CNS受累时，患者的预后较差，中位总生存期为3~6个月。MCL的 CNS 复发通常是软脑膜而不是脑实质，这与弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 不同，DLBCL的脑实质受累更常见。CNS复发的危险因素包括组织学为母细胞样、Ki-67高表达、高乳酸脱氢酶 (LDH) 和国际预后指数评分高危。然而，通过多变量分析，Ki-67>30%是预测 CNS 复发的唯一显著风险因素，两年累积发生率为25.4%。MCL的 CNS 预防不是标准治疗，因为没有令人信服的证据表明高剂量抗代谢药（例如阿糖胞苷、甲氨蝶呤）或利妥昔单抗可降低 CNS 复发的风险。

CNS 复发的治疗仍然具有挑战性。既往治疗策略包括高剂量甲氨蝶呤、高剂量阿糖胞苷、鞘内化疗和放疗。伊布替尼和来那度胺可在 MCL 患者中诱导持久缓解，并且已证实了各自在复发性/难治性 CNS 淋巴瘤中的疗效。已证实伊布替尼在 CNS 复发性 MCL 中具有 CNS 活性。在一项回顾性多中心分析 (n=84) 中，治疗 CNS 复发性 MCL 患者，伊布替尼组优于替代治疗组（高剂量甲氨蝶呤或阿糖胞苷、异环磷酰胺），两组的 CR 率为 (42% vs 22%，p=0.02) ，1年总生存率为 (59% vs 25%，p=0.011)。

最近的研究证明了 CAR-T 细胞治疗原发性和继发性 CNS DLBCL 的安全性和疗效。在一项单中心回顾性分析中，5例接受抗-CD19 CAR-T 细胞治疗的原发性 CNS DLBCL 患者中，3例达到CR，2例疾病稳定。这项研究证明 CAR-T细胞可以进入到 CNS。在一项7例继发性 CNS淋巴瘤患者的单中心回顾性分析中，6例患者(85.7%)在第28天达到CR，中位无进展生存期为83天（范围：28~219天）。ICANS发生3例。总之，这些研究表明，CNS受累不应妨碍患者接受 CAR-T细胞治疗。

病例小结

在上述汇报的病例中，患者发生了软脑膜 CNS 复发，最初对伊布替尼和高剂量甲氨蝶呤无应答。该患者的 CNS 疾病最初对鞘内阿糖胞苷敏感，但随后 CNS 和全身性疾病迅速复发。

输注 brex-cel 后，该患者的 CNS 和 CNS 外的全身均达到CR。据研究者所知，这是首次报告的 brex-cel 用于 CNS 复发性 MCL 老年患者的病例。该病例进一步支持了CAR-T 细胞治疗 CNS 淋巴瘤（包括MCL）安全性和疗效。

参考文献

Khoan Vu，Matthew J. Frank，et al. CAR T-cell therapy for mantle cell lymphoma with central nervous system relapse. Blood Adv bloodadvances.2022008031.

https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2022008031

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

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2022年08月08日

白文秀

平遥兴康医院 | 中医科

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