2022年世界卫生组织 (WHO）发布了第 5 版髓系和组织细胞/树突肿瘤分类。上篇小编带您一起详细了解克隆造血、骨髓增殖性肿瘤、慢性粒细胞白血病、肥大细胞增多症等相关更新，本期继续深入探索分类更新。对淋巴肿瘤的分类概述敬请期待。
急性髓系白血病
重新设想了AML的分类，以强调过去几年在如何理解和管理AML方面取得的重大突破。最重要的是将AML伴特定遗传学异常与由分化定义的AML区分开来。（表 7）后者消除了之前对AML NOS术语的混淆使用，在该术语下列出了基于分化的类型。如上所述，另一个关键变化是消除了AML伴特定遗传学异常的20%原始细胞的要求（具有BCR::ABL1融合的AML 和具有CEBPA突变的AML除外）。形态学发现和分子遗传学研究有相关性，以确保疾病的发生是由特定异常驱动，才能去除原始细胞界值。这种方法比任意指定另一个更低的骨髓原始细胞界值更合适。新分类结构的第三个组成部分是引入了一个关于AML伴其他明确遗传学改变的部分，关注新的和/或不常见的AML亚型，这些亚型可能会（或可能不会）成为未来分类版本中的特定类型。因此，整个AML分类结构继续强调临床、分子/遗传和病理参数的整合，并强调临床病理判断。
虽然保留了AML伴PML::RARA、AML伴RUNX1::RUNX1T1和AML伴CBF::MYH11的大部分既定诊断标准，本版分类更重视对高度敏感的微小残留病 (MRD) 评估技术及共存分子改变的综合影响，体现了当前患者管理和治疗决策实践中的影响因素。也就是说，预后因素已经从仍然相关的KIT突变扩展到额外的细胞遗传学特征和诱导后的MRD状态。AML伴DEK::NUP214和AML伴RBM15::MRTFA（以前的RBM15::MKL1）的诊断标准也基本保持不变。
AML伴BCR::ABL1和AML伴CEBPA突变是仅有的需要至少20%的原始细胞才能诊断的AML伴特定遗传学异常的类型。前者需要原始细胞界值以避免与CML重叠。AML伴BCR::ABL1 与以急髓变起病的CML区分非常困难，仍然需要更多的证据来更好地识别这种AML类型。没有足够的数据支持更改AML伴CEBPA突变的原始细胞界值。
三种具有特征重排的AML类型，KMT2A、MECOM和NUP98，得到认可。原始细胞计数低于20%是可以接受的，因为有研究表明原始细胞<20% (MDS) 且具有上述任何一种重排的患者与原始细胞计数较高的患者具有相似的临床特征。特别注意的是，涉及这三个基因的重排，特别是NUP98，在常规核型分析中可能不易检出。AML伴KMT2A重排是新术语，取代“AML伴 t(9;11)(p22;q23); KMT2A-MLLT3”。目前有超过 80个 KMT2A 融合伴侣基因被记载，其中MLLT3、AFDN、ELL和MLLT10最为常见。虽然不是必需的，但希望识别融合伴侣基因，因为可以提供预后信息并影响疾病监测。AML伴KMT2A重排成年患者通常表现为高原始细胞计数，通常具有单核细胞分化。儿童中特殊的是，AML伴KMT2A::MLLT3 和 KMT2A::MLLT10在骨髓穿刺涂片中显示出巨核细胞分化和/或低原始细胞计数。
由突变定义的AML包括AML伴NPM1和AML伴CEBPA突变。无论原始细胞计数如何，都可以诊断AML伴NPM1突变，尽管再次强调认真审视临床病理的相关性。这种分类方法与先前分类为MDS 或MDS/MPN 伴NPM1 的病例在短时间内进展为AML的数据一致。获得NPM1突变的CH患者也出现了类似的数据。AML伴CEBPA突变的定义已更改为包括双等位基因突变 (biCEBPA) 以及位于基本亮氨酸拉链区域 (bZIP) 的单基因突变 (smbZIP-CEBPA)。已在儿童和70岁以下的成人队列中证实smbZIP-CEBPA与良好预后相关。AML中的RUNX1突变与多种特定的分子特征重叠，以至于它缺乏足够的特异性来定义独立的AML类型。
对以前的名称AML，骨髓增生异常相关改变进行了几项更改，其中包含现在称为AML，骨髓增生异常相关 (AML-MR)。这种AML类型被定义为具有≥20%表达髓系免疫表型的原始细胞并具有MDS相关的特定细胞遗传学和分子学异常，可以为新发或继发于已知的MDS 或MDS/MPN病史。
主要变化包括：
（1）去除单纯形态学作为诊断AML-MR的诊断前提
(2) 更新特定细胞遗传学标准
(3) 引入基于突变的定义，涉及8个基因 - SRSF2、SF3B1、U2AF1、ZRSR2、ASXL1、EZH2、BCOR、STAG2，95%的上述基因特异存在于MDS或MDS/MPN继发AML中。诊断AML-MR需要存在表8中列出的一种或多种细胞遗传学或分子学异常和/或MDS或MDS/MPN病史。
AML伴其他特定遗传学改变代表了新的、通常是罕见的新兴疾病实体的着陆点，这些实体的识别有助于确定它们是否可能在未来版本中构成特殊的类型。目前，该标题下的亚型包括具有罕见基因融合的AML。
该AML家族包括缺乏特定遗传学异常的病例。（表 9）随着科学发现为分类提供新的遗传背景，预计此类病例的数量将会减少。尽管如此，对缺乏特定遗传学异常的 AML 病例，基于分化进行分类，提供了一种长期存在的分类模式，具有实用性、预后预测及治疗启示意义。
该分类包括一个更新的综合框架，包含分化标志物和标准，与混合表型急性白血病 (MPAL) 和早期前体T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 (ETP-ALL) 相一致（见下文关于不明谱系急性白血病）。事实上，最近在MPAL T/髓、ETP-ALL、不明谱系急性白血病 (ALAL) 和AML，微分化型中发现BCL11B重排，表明这些实体之间存在生物学连续性，这一发现可能对未来的分类版本产生影响。
急性红细胞白血病 (AEL)（既往为纯红细胞白血病，本版中可接受的相关术语）是一种独特的 AML 类型，其特征是红细胞的肿瘤性增殖，表现为成熟停滞和高发生率的双等位基因TP53改变。诊断标准包括骨髓中红系通常≥80%，其中原红细胞≥30%。其中骨髓中有核红系细胞构成少于80%的AEL也被认可；这些病例与其他AEL具有相同的临床病理学特征。强调了双等位基因TP53突变在这种侵袭性AML类型中的核心作用。AEL 的诊断优先于 AML-MR。新发AEL和MDS或MDS/MPN转化的AEL具有共同且独特的形态学特征，即显著的原红细胞增殖。原红细胞已被证明在AML患者的治疗耐药和不良预后中起重要作用。
几种分子驱动可导致急性巨核细胞白血病 (AMKL)，其出现在三组临床患者中：患有唐氏综合征的儿童、未患唐氏综合征的儿童、成人。免疫表型和巨核细胞分化标志物的检测是诊断AMKL所必需的；检测“RAM 免疫表型”，它是新描述的，与CBFA2T3::GLIS2相关，是一种AML伴其他特定遗传学改变亚型。
髓系肉瘤代表一种独特的基于组织的表现的AML，或转化的MDS、MDS/MPN或MPN。初发髓系肉瘤病例，应进行全面检查，包括细胞遗传学和分子学研究，以便进行适当的分类和安排治疗。在约70%的患者中，髓系肉瘤和并发的骨髓疾病的分子学改变是一致的，这表明髓系肉瘤可能来源于常见的造血干细胞或前体细胞。在骨髓形态正常的一部分患者中检测到相关基因突变，提示骨髓中存在低水平的克隆性髓系疾病或CH。
要点总结：
● AML分为两个家族：AML伴特定遗传学异常和AML，由分化定义。AML, NOS不再适用。
● 原始细胞<20%也可诊断大多数AML伴特定遗传学异常。
● AML-MR取代了以前的术语AML“伴骨髓增生异常相关改变”，并更新了其诊断标准。鉴于更广泛的统一生物学特征，MDS和MDS/MPN转化的AML定义在AML-MR下。
● 具有罕见融合的AML被并入AML伴其他特定遗传学改变亚型。
● 具有体细胞RUNX1突变的AML由于缺乏足够的统一特征而未被识别为独特的疾病类型。
一个新分类，包含在某些已知易感因素下出现的疾病暴露于细胞毒治疗后或胚系易感性的继发髓系肿瘤被归为这一类。MPN转化的AML保留在MPN类别中，而MDS和MDS/MPN转化的AML保留在AML-MR中（见上文）。
这类疾病的框架重新设计，着眼于两个重要领域：
（1）提供可扩展的结构，用于纳入髓系肿瘤胚系易感性领域的新发现；
(2) 对暴露于细胞毒治疗后出现的髓系肿瘤进行分类，具有双重重要性，既有临床目的又有人群健康目的。后一个目的正获得越来越多的认可，因为癌症生存期延长、继发性髓系肿瘤等晚期治疗并发症的发生率增加。在这种情况下，首要原则是，“细胞毒治疗后”和“胚系 [基因] 变异相关”视为疾病属性添加至相关髓系疾病类型中，且这些髓系疾病符合分类中其他部分的诊断标准，例如AML伴KMT2A重排，细胞毒治疗后或MDS，低原始细胞，与胚系RUNX1变异相关。
与以前的版本一样，这一类别包括因无关疾病而接受细胞毒治疗（DNA 损伤）的患者出现的AML、MDS和MDS/MPN。对这一疾病类别的术语和定义进行了轻微修改，以更好的理解这种风险；CH是髓系肿瘤形成的危险因素，特别是在改变的骨髓环境中，预先存在的克隆在细胞毒药物的选择压力下出现扩增。因此，髓系肿瘤，细胞毒治疗后 (MN-pCT) 的诊断需要满足髓系肿瘤的标准，此外还需要无关肿瘤的化疗或大照射野放疗的病史记录。
CCUS不包含在此类别，根据定义，CCUS缺乏对形态学增生异常的支持。具有“初始分子特征”的病例，例如NPM1突变和核心结合因子白血病，仍应归入这一类别，因为“细胞毒治疗后”的名称是基于病史，如有可能，建议在病理报告中注明最具体的诊断。暴露于PARP1抑制剂被添加，为MN-pCT的合格标准；甲氨蝶呤被去除。建议尽可能详细说明髓系肿瘤的类型，并附上“细胞毒治疗后”，例如：CMML，细胞毒治疗后。
大多数AML-pCT和MDS-pCT与TP53突变有关。此类患者的结果通常因双等位基因（多次打击）TP53改变而更差，表现为≥2个TP53 突变，或伴随17p/TP53缺失或拷贝中性LOH。不太常见的突变涉及PPM1D和DNA损伤反应基因等，这些基因可能需要对胚系易感性进行额外检查。
与胚系易感性相关的髓系肿瘤包括AML、MDS、MPN和MDS/MPN，它们发生在具有与髓系肿瘤风险增加相关的遗传状况的个体中。范可尼贫血、唐氏综合征和RAS病（RASopathies）中出现的髓系肿瘤将在单独的专门章节中讨论。这些疾病现在使用一种公式化的方法进行分类，该方法将髓系疾病表型与胚系易感性基因型相结合，例如AML，伴 RUNX1胚系致病性基因变异。根据这些疾病的临床表现可分为三个亚型，大多数胚系易感性疾病可按此归类。（表 10）遗传咨询和家族史评估是先证者诊断评估的预期组成部分。与唐氏综合征相关的骨髓增殖，通常与体细胞外显子2或3 GATA1突变相关，仍涵盖在体质21三体的儿童中出现的两种克隆状况：一过性骨髓细胞生成异常 (TAM)，仅限于生命的前6个月，和唐氏综合征髓系白血病 (ML-DS)。
要点总结：
● 髓系肿瘤（MDS、MDS/MPN和AML），细胞毒治疗后 (MN-pCT) 需要综合诊断； 该术语取代了治疗相关。
● 暴露于PARP1抑制剂被添加为MN-pCT的合格标准。
● 与胚系易感性相关的髓系肿瘤的诊断框架按照一种可扩展模型进行重新构建，以适应未来修订和新发现。
髓系/淋系肿瘤，伴嗜酸性粒细胞增多和酪氨酸激酶基因融合（MLN-TK）是由涉及编码特定酪氨酸激酶的基因重排驱动的髓系或淋系肿瘤，导致融合产物，其中激酶结构域被组成型激活，导致细胞信号传导失调，从而促进增殖和生存。（表 11）这些BCR::ABL1阴性疾病由于其独特的临床病理学特征和对TKI的敏感性而早已得到认可。它们涵盖广泛的组织学类型，包括MPN、MDS、MDS/MPN、AML和MPAL，以及B或T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 (ALL)。髓外疾病很常见。虽然嗜酸性粒细胞增多是一种常见且显著的特征，但在某些病例中缺失。从诊断等级的角度来看，MLN-TK的诊断取代了其他髓系和淋系类型以及SM（系统性肥大细胞增多症）。在某些情况下，在MDS或MDS/MPN 等髓系肿瘤病程中或在MPN BP转化时，需要获得明确的MLN-TK遗传学异常。在做出CEL诊断之前，必须排除MLN-TK。
大多数与PDGFRA重排相关的MLN-TK病例具有4q12的细胞遗传学隐匿缺失，导致 FIP1L1::PDGFRA，但也发现了涉及其他伴侣基因的PDGFRA融合。PDGFRB重排的病例最常见于t(5;12)(q32;p13.2)，导致ETV6:: PDGFRB；但是，已经确定了30多个其他伴侣基因。 FGFR1重排病例可能表现为慢性髓系肿瘤或B细胞、T细胞、髓系或混合表型起源的急变期疾病，通常伴有嗜酸性粒细胞增多。典型的细胞遗传学特征是染色体8p11的畸变。检测到 JAK2重排与其他基因（PCM1 以外）的融合产物，支持MLN-TK伴JAK2重排作为一种独特的类型。具有FLT3融合基因的病例特别罕见，是由涉及染色体13q12.2的重排引起的。它们表现为髓系肉瘤伴骨髓MPN特征或T-ALL伴嗜酸性粒细胞增多，疾病表征和表型表现可能是多变和多样的。MLN-TK伴ETV6::ABL1应该与B-ALL伴ETV6::ABL1分开。
MLN-TK伴PDGFRA或PDGFRB的自然病程已因TKI治疗（尤其是伊马替尼）而显著改变。相比之下，具有FGFR1、JAK2和FLT3融合以及ETV6::ABL1的患者对可用的新一代TKIs具有各异的敏感性；在大多数情况下，只有异基因造血干细胞移植才能实现长期无病生存。
还发现了涉及酪氨酸激酶基因的其他不太常见的特定遗传学改变，这些被列为MLN-TK下的MLN-TK伴其他特定酪氨酸激酶融合亚型，需要进一步的积累数据。
要点总结：
● 家族更名为髓系/淋系肿瘤，伴嗜酸性粒细胞增多和酪氨酸激酶基因融合（MLN-TK）。
● 识别具有JAK2重排、FLT3重排和ETV6::ABL1融合的新类型。
● MLN-TK伴其他特定酪氨酸激酶融合引入新的可扩展遗传学框架。
不明谱系急性白血病 (ALAL) 和混合表型急性白血病 (MPAL) 被归为一个类别，鉴于临床和免疫表型特征有重叠，最近的研究表明它们也具有共同的分子致病机制。在这里，分子分类的框架也是通过将ALAL/MPAL伴特定遗传学异常与仅基于免疫表型定义的ALAL/MPAL分开来呈现的。（表 12）
添加了两种AML伴特定遗传学改变新亚型。第一个亚型是MPAL伴ZNF384重排，它通常具有B/髓免疫表型，在约50%的儿童B/髓MPAL中发现，其融合伴侣基因包括TCF3、EP300、TAF15和CREBBP。 伴ZNF384重排的B/髓MPAL和B-ALL具有相似的转录谱，提示存在生物学连续性。另一种亚型是ALAL伴BCL11B重排，其具有更异质的免疫表型 - 在急性未分化白血病 (AUL) 和约20-30%的T/髓MPAL中发现。BCL11B重排也在AML微分化型或未分化型中发现，以及约20-30%的ETP-ALL。这些不同类型的急性白血病具有干细胞、髓系和T-ALL特征，共同具有BCL11B重排，提示生物学连续性。MPAL中也发现富含其他基因改变，例如PHF6 突变和PICALM::MLLT10 融合基因，但还需要更多的研究。
通过免疫表型确定细胞谱系取决于每种抗原与被评估谱系之间的关联强度。作为一般原则，抗原的表达越接近在最相似的正常人群上看到的表达强度和/或模式，它就越有可能反映该谱系。例如，多变的髓过氧化物酶表达，相比较统一的低强度髓过氧化物酶表达，表达强度和模式与早期骨髓发育中所见相似，更提示与髓系相关。此外，来自同一谱系的多个抗原的协调表达模式进一步提高了这些抗原对谱系的特异性，例如CD19、CD22和CD10的共表达与B系的相关性比单独的一种抗原更特异。鉴于这些原则，在单一谱系不明显的情况下，用于谱系分配的免疫表型标准进行了修订。（表 13）
通过细胞化学和/或流式细胞术免疫表型评估髓过氧化物酶表达，在AML微分化型、T/髓MPAL和ETP-ALL的鉴别中起到关键作用。多个研究小组提出了急性白血病中髓过氧化物酶阳性表达的流式细胞术阈值，范围为原始细胞的3%至28%。髓过氧化物酶的3%界值（历史上用于细胞化学），如果用于流式细胞术对急性白血病进行谱系分配，具有高灵敏度但低特异度。髓过氧化物酶阳性阈值 > 10%似乎可以提高特异性，但尚未确定统一的界值。
要点总结：
● 混合谱系或不明谱系急性白血病分为两个家族：ALAL伴特定遗传学异常，和ALAL，免疫表型定义。
● 新的遗传学发现被列为ALAL，伴其他特定遗传学改变下的亚型，继续积累数据。
● MPAL的谱系分配标准经过细化，以强调强度和模式的原则。
组织细胞/树突细胞肿瘤
这些肿瘤被定位在髓系肿瘤之后的分类中，以认可它们源自常见的髓系祖细胞，这些细胞产生单核细胞/组织细胞/树突细胞谱系。（表 14）当前版本分类的主要变化包括：
（1）将克隆性浆细胞样树突细胞（pDC）疾病纳入该类别
（2）将滤泡树突细胞肉瘤和成纤维网状细胞瘤单独分类
(3) 将 Rosai-Dorfman病 (RDD) 和ALK阳性组织细胞增生症作为疾病类型。
事实上，由淋巴基质细胞产生的肿瘤，如滤泡树突细胞肉瘤和成纤维网状细胞瘤，现在被适当地归类在“淋巴组织基质源性肿瘤”的新章节中，详见配套手稿。
近期数据表明，与髓系肿瘤相关的成熟浆细胞样树突细胞增殖 (MPDCP) ，是pDCs在确定的髓系肿瘤的背景下，具有低级别的形态学特征的克隆增殖。在携带RAS通路激活突变的骨髓增殖性CMML患者骨髓中，克隆性MPDCP聚积。AML患者可能具有克隆性扩增的pDCs (pDC-AML)，其与CD34+原始细胞具有相同的突变背景，并且经常与RUNX1突变相关。尚不清楚与MDS 或MDS/MPN相关的MPDCP以及与AML相关的MPDCP的发病机制是否相同。母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤的诊断框架基本相同，重点是免疫表型诊断。（表 15）
近年来，人们对组织细胞增生症/组织细胞肿瘤的分子遗传学有了很多了解。这些肿瘤，特别是朗格汉斯细胞组织细胞增生症/肉瘤、Erdheim-Chester 病、幼年黄色肉芽肿、RDD和组织细胞肉瘤，通常表现出MAPK通路的基因突变，例如BRAF、ARAF、MAP2K1、NRAS和 KRAS，尽管发生频率各异，仍表明不同组织细胞增生症和组织细胞肿瘤的统一遗传背景。 ALK阳性组织细胞增生症更多聚焦在MAPK通路上，这是介导ALK激活的信号通路之一。上述对基因改变的认识具有重要的治疗意义，因为可以使用针对活化信号通路组分的高效治疗，例如BRAF和MEK抑制剂。
对于RDD，具有特征性S100阳性大组织细胞聚积的独特临床病理学特征显示穿入现象（emperipolesis），再加上MAPK通路基因中的高频功能获得性突变，表明了肿瘤过程，提供了这种疾病的的基本原理，且带来了靶向治疗机会。
ALK阳性组织细胞增生症，显示出广泛的临床病理学特征，共同点是ALK基因易位（最常见的是KIF5B::ALK）和对ALK抑制剂治疗的疗效显著，在最近的研究中得到了更好的阐述。累及多系统的全身损害通常发生在婴儿中，累及肝脏、脾脏和/或骨髓，病程较长，但通常会自发或通过化疗缓慢消退。其他多系统和单系统病例发生在任何年龄组，分别累及两个或多个器官或单一器官，最常见的是中枢/外周神经系统和皮肤；该疾病通过全身和/或手术治疗具有良好预后。ALK阳性组织细胞增生症中的组织细胞可以呈现多种外观，包括大的椭圆形细胞、泡沫细胞和梭形细胞，一些具有多核（包括Touton巨细胞）或穿入现象。也就是说，形态学并不完全具有诊断意义，并且与幼年黄色肉芽肿和罕见的RDD广泛重叠。因此，建议对不符合特定类型的组织细胞增殖进行ALK免疫染色，以筛查可能的ALK阳性组织细胞增生症。
在大多数情况下，将树突细胞/巨噬细胞肿瘤分类为朗格汉斯细胞组织细胞增生症/肉瘤、未定类树突细胞瘤、指突状树突细胞肉瘤或组织细胞肉瘤是很简单的。尽管如此，极少数情况下会显示重叠或混合特征，无法进行精确分类。
在组织细胞肿瘤中，一部分病例与先前的淋巴瘤/白血病相关或继发于先前的淋巴瘤/白血病，最常见的是滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和T- 或B-ALL。由于这些组织细胞肿瘤通常表现出与相关淋巴瘤/白血病相同的克隆标记和/或标志性遗传变化，因此已经提出“转分化”机制来解释这种现象。此外，组织细胞肿瘤和相关的淋巴瘤/白血病通常表现出每个成分独有的附加遗传改变，这表明异向分化或转分化发生自一个常见的淋系祖细胞克隆。组织细胞增生症有时也与骨髓增殖性肿瘤有关，与CD34+髓系祖细胞和CH共享突变。
要点总结：
● 组织细胞/树突细胞肿瘤在分类方案中被重新分组，定位于髓系肿瘤之后，因为它们的起源相近。
● 重新定义成熟的pDC增殖，强调最近的数据表明其与基础的髓系肿瘤具有共同的克隆性。这个框架必将在未来的版本中发展。
● 细化BPDCN的诊断标准。
● ALK阳性组织细胞增生症作为一个新实体被引入。
Fanconi贫血是一种异质性疾病，胚系变异发生在BRCA-Fanconi DNA修复途径（≥21 个基因），导致染色体断裂和对用于诊断的交联剂高敏感性。临床特征包括先天异常、骨髓衰竭和癌症易感性。新分类根据原始细胞百分比、血细胞减少和染色体异常，分成5种血液学类别。粒细胞生成异常和巨核细胞生成异常是疾病进展的组织学指标。异基因造血干细胞移植是有效治疗。
RAS病一词涵盖了与参与RAS丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 途径基因变异相关的一组多样、复杂的多系统疾病。RAS病变中的髓系肿瘤涉及MAPK过度激活，导致髓系细胞增殖。对疑似患RAS病的髓系肿瘤患者进行NF1、NRAS、KRAS、PTPN11和CBL基因组分析很重要，并且有助于在大多数病例中诊断 JMML。诊断标准包括与RAS通路相关的基因致病性变异和/或提示RAS病的经典表型。
Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1703-1719. doi:10.1038/s41375-022-01613-1
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