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十邑论坛第154期 | 走近ASCO研究进展：细胞因子研究进展—ATISTRY-1和SRF388研究解读

2022年08月02日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。白介素（IL）在调节抗肿瘤反应和肿瘤微环境中具有重要作用。在部分Ⅰ期研究中，细胞因子相关新型治疗药物单药和联合PD-1抑制剂均显示出令人鼓舞的活性和安全性。第154期十邑论坛将对两种新型药物——Nemvaleukin和SFR388的首次人体研究做出解读。

尹一解读

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尹一

福建省肿瘤医院内科主治医师

ASTISTRY-1研究：Nemvaleukin Alfa单药或联合帕博利珠单抗用于晚期实体瘤患者的研究

Nemvaleukin是一种新型工程化细胞因子，旨在利用高剂量IL-2的抗肿瘤效应。Nemvaleukin可选择性地与中等亲和力IL-2受体结合，因而被用于缓解大剂量IL-2相关毒性。Nemvaleukin是一种稳定的融合蛋白，不会降解为天然IL-2。Nemvaleukin具有多种临床作用，可活化NK细胞和CD8+T细胞，但是其和大剂量IL-2不同，对Treg细胞的非剂量依赖性影响很小。

ARTISTRY-1是Nemvaleukin的第一项人体试验。这是一项全球多中心开放标签Ⅰ/Ⅱ期研究。A部分为剂量递增阶段。B部分为剂量扩展阶段，在晚期黑色素瘤和肾细胞癌（RCC）患者中进行。C部分是Nemvaleukin和帕博利珠单抗的联合治疗研究。根据药代动力学（PK），药效动力学（PD）和安全性数据，最终选择Nemvaleukin 6 μg/kg d1-5 Q21d为推荐Ⅱ期剂量（RP2D）。各种剂量下未达到最大耐受剂量（MTD）。

安全性方面，单药和联合治疗不良事件（AE）发生率类似，无非预期毒性发生。最常见3~4级治疗相关AE（TRAE）为中性粒细胞减少，中位持续时间为4天，并不导致严重感染或发热性粒细胞缺乏。单药组和联合组导致停药的TRAE发生率分别是3%和4%。没有毛细血管渗漏综合征发生（图１）。

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图１　ARTISTRY-1研究AE

黑色素瘤队列中，客观反应率（ORR）为13%，黏膜黑色素瘤患者ORR似乎更高，且反应持续（图２）。患者均接受过免疫检查点抑制剂（ICB）治疗。RCC患者中ORR为18.2%，疾病控制率（DCR）为63.6%，中位反应持续时间（DOR）15.6周。所有患者同样均接受过ICB治疗（图3）。

图２　黑色素瘤患者反应

图3 RCC患者的反应

联合治疗组ORR 16.1%，DCR 59.9%，中位DOR 23.2周，接受和未接受过ICB治疗的患者DOR类似（图4）。

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图4 联合治疗组在经过和未经过ICB治疗患者的反应

综上，Nemvaleukin是一种可扩展大剂量IL-2治疗潜力的新型细胞因子。单药应用在黑色素瘤和RCC中显示出疗效，联合帕博利珠单抗在经过多线治疗的多种实体瘤患者中均显示出反应，不论患者既往是否接受过ICB治疗。数据支持进行全球注册研究，其中ARTISTRY-6研究是探索Nemvaleukin单药用于黏膜和皮肤黑色素瘤患者的研究，ARTISTRY-7是探索Nemvaleukin联合帕博利珠单抗用于卵巢癌患者的研究。

IL-27靶向抗体SRF388单药或联合帕博利珠单抗用于晚期实体瘤的首次人体研究

IL-27是一种抑制抗肿瘤反应的免疫调节细胞因子。SRF388是首个抗IL-27抗体，通过和IL-27配体结合产生抗肿瘤作用。Ⅰ期研究中包括8个剂量递增队列，RP2D为10 mg/kg。大多数入组患者接受过ICB治疗。

研究中的大多数TRAE和晚期疾病一致，没有剂量限制毒性（DLT）或≥3级相关毒性发生，最常见AE为乏力。11例患者中64%反应或疾病稳定，控制持续时间超过6个月（图5）。

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图5 靶病灶反应情况

RCC队列剂量递增的8例患者中，43%接受过≥5线治疗，接受SRF388单药治疗的DCR为57%，43%的患者疾病稳定≥20周。剂量扩展的13例患者DCR为31%，可扩展至第2阶段（图6）。9例肝细胞癌患者中，SRF388联合帕博利珠单抗在1例患者中导致部分缓解（PR），DCR为67%。

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图6 RCC患者反应情况

SRF388可导致IL-27信号通路、循环IL-27水平及IFNγ改变。SRF388可在循环肿瘤细胞中抑制IL-27诱导的pSTAT1信号通路，增加血浆中IL-27水平，增加血浆IFNγ水平。

总之，SRF388是一种免疫调节细胞因子拮抗剂，单药具有令人鼓舞的活性，安全性和耐受性良好，在PD-1抑制剂难治患者中也观察到活性。SRF388的耐受性和独特作用机制支持其联合治疗策略，临床前数据显示其作用可能和PD-1抑制剂具有互补活性，IL-27阻滞可能在机制上可与多种标准治疗互为补充。结果支持在进一步研究中评估SRF388单药和联合治疗的作用。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/154.pptx

责任编辑：Mikey
排版编辑：xiaodong