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病例学习：血友病的新兴疗法

2022年07月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

血友病是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，其共同的特征是活性凝血活酶生成障碍，凝血时间延长，终身具有轻微创伤后出血倾向，重症患者没有明显外伤也可发生自发性出血。血友病可分为两种主要型别：血友病A型为缺乏VIII因子，血友病B型为缺乏IX因子。血友病属于罕见病，每5,000~10,000人中大約有1人受到血友病A型的影响，而B型则为每40,000人中有1人。因为血友病A及B型为X染色体隐形遗传，大部分的病患是男性。女性具有单一无功能X染色体可能具有些轻微的症状。近两年来，血友病治疗飞速发展，凝血因子替代治疗已经不再是唯一有效的治疗方法。非因子类替代治疗研究取得了长足的进步，基因治疗也取得令人振奋的进展。以下通过一例27岁男性重度血友病A型患者的病例学习，来复习血友病领域的新兴疗法。

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病例资料

患者，男性，27岁，患有重度A型血友病病史，最近因膝关节出血发作而住院，之后接受随访。患者在住院期间并发存在高滴度VIII因子抑制抗体，测量值为 13 Bethesda 单位 (BU)，促使其主治医生使用重组VIIa因子控制患者的出血。

随访时，复查其滴度仍升高至9 BU。主治医生正在考虑最佳控制进一步出血发作的选择，包括开始免疫耐受诱导 (ITI) 以消除其抑制物。此时患者询问是否有即将到来的预防A型血友病出血的新疗法。主治医生介绍，最近发表的 III 期 HAVEN 1 试验报告的数据显示，与未接受预防治疗的患者相比，每周接受 emicizumab 预防治疗的A型血友病患者的年化出血事件发生率较低。

提问

Emicizumab 的作用机制是什么？

A. 一种结合活化IX因子和X因子的双特异性单克隆抗体

B. 可阻断组织因子途径抑制物 (TFPI) 的单克隆抗体

C. 通过连接小干扰 RNA 抑制抗凝血酶 III 的单克隆抗体

D. 结合活化IX因子和X因子的重组融合蛋白

答案

A. 一种结合活化IX因子和X因子的双特异性单克隆抗体

解释

Emicizumab（答案A）是一种双特异性单克隆抗体，结合X因子和活化IX因子，有效恢复缺失VIII 因子的功能。HAVEN 1 试验是一项 III 期、开放性、多中心试验，主要在既往接受过间歇性VIII因子旁路制剂的A型血友病患者中评估每周预防性使用 emicizumab 与不预防性使用 emicizumab 的年出血率。第24周时，emicizumab预防组的年出血率为2.9例事件，而无预防组为23.3例事件 (p<0.001)。这表明使用 emicizumab 后年出血率降低87%。Emicizumab组的生活质量评分也显著较高。然而，约47%接受 emicizumab 预防治疗的受试者需要活化凝血酶原复合物浓缩物 (aPCC) 和/或重组VIIa因子。

Conicizumab（答案B）是一种阻断 TFPI 的单克隆抗体。TFPI 有助于调节凝血酶生成的启动，并具有三个独立的结构域，分别与组织因子-VIIa因子结合、结合和抑制Xa因子以及与蛋白S相互作用。Conicizumab干扰Xa因子结合域，目前患者正在入组 II 期试验。

Fitusiran 是一种试验性小 RNA 干扰 (RNAi) 药物，靶向抗凝血酶信使RNA，改善血友病患者的凝血酶生成并促进止血。它不是单克隆抗体（答案C）。在一项 I 期剂量递增试验中，每月一次皮下注射 fitusiran 导致凝血酶生成增加。值得注意的是，研究人群没有抑制性抗体。Fitusiran 导致出血发作减少，且耐受性良好。由于受试者死亡（与脑窦静脉血栓形成相关），曾暂停进一步入组本研究的受试者。

重组因子 VIII Fc 融合蛋白（答案D）的半衰期是标准重组因子 VIII 的1.5倍（18.8小时vs. 11小时）。在两项 III 期研究中证明了重组因子 VIII Fc 融合蛋白的疗效：成人 A-LONG 和儿童A-LONG。每周预防性给药1~2次，试验中30%的患者可达到5天的给药间隔。

该病例研究由威斯康星州密尔沃基威斯康辛医学院的Gemlyn George,MD和Arun KSingavi,MD提交。

参考文献

Case Study: Emerging Therapies in Hemophilia. American Society Of Hematology.

https://www.hematology.org/education/trainees/fellows/case-studies/emerging-therapies-hemophilia

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

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感谢分享，受益良多

2022年07月24日

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近两年来，血友病治疗飞速发展，凝血因子替代治疗已经不再是唯一有效的治疗方法。非因子类替代治疗研究取得了长足的进步，基因治疗也取得令人振奋的进展。

2022年07月24日

李朝强

万荣县人民医院 | 乳腺外科

因为血友病A及B型为X染色体隐形遗传，大部分的病患是男性。