套细胞淋巴瘤 (MCL) 是非霍奇金淋巴瘤的一种独特亚型，占所有非霍奇金淋巴瘤的5%～10%。其临床过程具有异质性，结局取决于各种临床和生物学预后因素以及治疗方法。目前，化学免疫治疗联合或不联合巩固性自体干细胞移植是新诊断MCL的标准治疗。尽管接受了这些治疗，MCL仍被认为是无法治愈的。因此，大多数患者不可避免地会复发，需要多线治疗。在过去十年中，人们对MCL病理生理学的理解有所进步，从而开发和使用了有效的靶向治疗，如复发或难治性背景中的布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂、BCL-2抑制剂、免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂。尽管使用了这些靶向药物，复发性或难治性MCL患者的中位总生存期 (OS) 约为3~4年。生存持续时间随着治疗线数的进展而缩短。然而，在临床试验以外的常规临床实践中，至今仍缺乏关于BTK抑制剂使用和结局的真实世界数据。2022年7月18日，blood advances上发表了一篇文章，评价了MCL的真实世界治疗模式和结局。
研究目的
本研究旨在通过使用全国电子健康记录 (EHR) 衍生的数据库，描述MCL的治疗模式、患者特征、以及接受不同BTK抑制剂单药或联合治疗的复发性MCL患者的生存结局。此外，研究者还在接受BTK 抑制剂治疗的患者中评价了疾病特异性因素，如母细胞样变体MCL和存在染色体17p缺失和/或TP53突变 (del17p/TP53) 状态对现实世界 OS(rwOS) 的影响。
研究方法
在EHR衍生的数据库中入选从2011年1月1日至2021年2月诊断为MCL的18岁以上患者。从EHR的病理学记录中获得MCL的诊断。要求患者在诊断当天或之后至少接受2次EHR记录的访视，自2021年2月数据截止日期起至少随访3个月。研究的主要终点是确定不同治疗线下MCL的治疗模式，并描述BTK抑制剂与其他靶向药物相比的使用模式。本研究的次要终点是确定预后因素（如母细胞样变体MCL和TP53突变/del17p状态）对诊断时rwOS的影响。其他次要终点包括确定按治疗线分层的BTK抑制剂的至下次治疗时间 (TTNT) 和rwOS。接受的治疗类型为暴露变量。靶向药物分为以下几类：BTK抑制剂±化学免疫治疗、硼替佐米±化学免疫治疗、来那度胺±化学免疫治疗、venetoclax±化学免疫治疗和venetoclax+BTK抑制剂。化疗方案分为以下几类：BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）、R-CHOP（利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）、R-CHOP/R-DHAP（利妥昔单抗联合地塞米松、阿糖胞苷和铂类化疗）、HyperCVAD（含环磷酰胺、长春新碱，多柔比星、甲氨蝶呤和阿糖胞苷的联合化疗）和BR/HiDAC（BR联合序贯高剂量阿糖胞苷）。协变量包括人口统计学、疾病和治疗特定变量。
研究结果
患者特征：
在数据库的4336例MCL患者中，有4049例患者符合入排标准。诊断时的中位年龄为69岁（四分位差 [IQR]，62~76），以男性为主 (71%)。85%的患者在社区诊所接受治疗。大多数患者为晚期疾病 (70%)，约7%的患者为母细胞样变异型MCL，5%的患者为 del17p/TP53 突变。中位随访时间为51个月 (IQR，26~35)。观察到 MCL 母细胞样变体中 del17p/TP53 突变的患者比例高于其他亚型 (23%vs 9%)。对于 FISH 检测同时存在染色体 17p 缺失 (del17p) 和 NGS 数据检测存在 TP53 突变的患者 (n=1773)，双阳性（存在 del17p 和 TP53 突变）率为62%。对于不一致的结果，FISH检测的 del17p 更普遍，见于75%的病例。
MCL的治疗模式：
在4049例患者中，3771例患者接受了一线治疗，而278例 (7%) 患者在末次随访时未接受数据库中记录的任何治疗。最常使用的是BR化学免疫治疗 (n=1576，42%)，其次是R-CHOP(n=643，17%) 和HyperCVAD(n=266，7%)。41%的65岁以下患者接受了基于阿糖胞苷的诱导化疗，而65岁或65岁以上患者仅有5%接受了基于阿糖胞苷的诱导化疗。共有1183例 (31%) 患者在一线诱导治疗后接受了巩固治疗，大多数患者仅接受利妥昔单抗维持治疗 (n=773，65%)，而其余患者接受了自体干细胞移植 (ASCT；n=410，35%)。在接受 ASCT 作为巩固治疗的患者中，仅三分之一的患者 (n=142) 随后接受利妥昔单抗维持治疗。
共有1728例 (49%) 患者接受了二线或二线以上治疗。化疗-免疫治疗仍然是二线治疗的主要治疗 (52%)，139例患者 (7%) 在挽救性化疗后接受ASCT。其他细胞治疗不常见，49例患者接受同种异体干细胞移植，22例患者在三线或三线以上治疗中接受嵌合抗原受体 T 细胞治疗。
BTK抑制剂、硼替佐米、来那度胺和venetoclax作为单药治疗或与化学免疫治疗联合用于不同治疗线的使用见表2。靶向药物（单独使用或与化学免疫治疗联合使用）约占一线治疗中使用所有治疗方案的10%，如图2所示。对于后续治疗线，主要使用BTK抑制剂，其次为硼替佐米和来那度胺。不同靶向药物的联合治疗并不常规使用，在所有治疗线中所占比例均低于1%。
表2 在所有治疗线中使用靶向药物的情况
图2 在不同治疗线中接受靶向药物的患者比例
MCL中BTK抑制剂的使用模式：
BTK 抑制剂是一线和复发性MCL中最常用的靶向药物，主要作为单药治疗（图2）。在2013年12月后（美国食品药品监督管理局批准首个BTK抑制剂伊布替尼）接受二线或二线以上治疗的1614例患者中，933例患者（57%）至少接受一次BTK抑制剂治疗。在 BTK 抑制剂中，大多数患者接受伊布替尼(78%)，其次是阿卡替尼(20%)和泽布替尼(2%)。
105例患者接受了1种以上BTK抑制剂，其中89例患者从伊布替尼转换为阿卡替尼，11例患者从伊布替尼转换为泽布替尼，5例患者从阿卡替尼转换为泽布替尼。共有35例患者在后续治疗线中再次接受相同BTK抑制剂联合化疗治疗。对于与化疗的联合治疗，未观察到特殊模式。在接受BTK抑制剂一线单药治疗的患者中，85%的患者年龄≥65岁，25%的患者ECOG≥2。
17p/TP53 缺失突变和母细胞样变体MCL的结局：
MCL的母细胞样变体罕见，仅在7%的患者中观察到。与其他亚型相比，母细胞样变体型 MCL的rwOS较短，中位rwOS为26个月 (95%CI，20~41)vs 75个月（95%CI，72~80；p<.0001）。同样，5%的患者存在del17p/TP53突变，导致rwOS较差，和无此类异常的患者相比，rwOS为42个月 (95%CI，31~55)vs 80个月 (95%CI，72~86)（p<.0001）。FISH分析显示del17p的患者与仅NGS检测到TP53突变的患者相比，del17p/TP53突变的MCL结局无差异。此外，del17p/TP5突变和母细胞样变体MCL的存在具有非常短的中位rwOS，为16个月，而无del17p/TP53突变的母细胞样变体MCL为35个月（p=.01）。
BTK抑制剂治疗MCL的结局：
BTK抑制剂是最常用于治疗MCL的靶向药物。在开始治疗时接受BTK抑制剂的患者中位年龄为72岁 (IQR，64~78)，在114例既往接受过ASCT治疗的患者中，中位用作二线治疗。在BTK抑制剂中，843例患者使用伊布替尼，其次为阿卡替尼（211例患者）和泽布替尼（22例患者）。从诊断日期至开始BTK治疗的中位时间为19个月 (IQR，6~38)。当分析不考虑治疗线数的整个队列时，中位 TTNT 为13个月 (95%CI，11~15)，中位随访35个月 (IQR，15~59) 后，从开始 BTK 抑制剂治疗的中位rwOS为23个月 (95%CI，21~27)。根据既往治疗线数进行分层后，用作一线治疗、二线治疗和三线或以上治疗的BTK抑制剂的中位TTNT分别为17个月 (95%CI，13~24)、13个月 (95%CI，11~16) 和9个月 (95%CI，8~12)。一线治疗、二线治疗和三线或以上治疗的rwOS分别为35个月 (95%CI，27~50)、24个月 (95%CI，22~30) 和18个月 (95%CI，14~21)。
为了比较del17p/TP53突变状态和接受BTK抑制剂治疗的MCL疾病亚型之间的rwOS，研究者校正了已知的协变量治疗线、年龄、ECOG、LDH和 WBC 计数。7个变量的缺失值在0%至44%之间变化。因此，研究者分析了插补数据集和完整病例。在插补数据集中，母细胞样变体MCL预测的rwOS较差，HR为1.56(95%CI，1.21~2.02)，而del17p/TP53突变状态的负面影响在BTK抑制剂治疗中不存在，HR为1.17(95%CI，0.88~1.55)。在1076例患者中232例的完整病例分析中，未观察到此类结果，母细胞样变体MCL和 del17p/TP53突变的存在未导致rwOS较差。
研究结论
在这个主要在社区诊所接受治疗的MCL患者的现实队列中，该研究证明BR化学免疫治疗是最首选的一线治疗方案，只有一部分患者接受利妥昔单抗维持治疗或巩固ASCT。在靶向药物中，首选BTK抑制剂，并在57%一线治疗后复发的患者中使用。17p/TP53缺失突变和母细胞样变体MCL与较短的rwOS相关。而del17/TP53突变状态对BTK抑制剂rwOS没有负面影响是该研究中一个有趣的观察结果，这将需要在前瞻性研究中进行验证。由于一线治疗中BTK抑制剂的OS更长（与后续治疗相比）且不存在del17p/TP53突变的负面影响，因此该研究提供了初步证据，支持在无法耐受强化一线化学免疫治疗的虚弱患者中使用BTK抑制剂。
关键要点
l 苯达莫司汀联合利妥昔单抗是首选的一线治疗方案，而BTK抑制剂是二线或二线以上治疗的首选方案。
l 染色体17p缺失或TP53突变的存在并没有缩短BTK抑制剂治疗患者的总生存期。
Mayur Narkhede, Gaurav Goyal, et al. Evaluating real-world treatment patterns and outcomes of mantle cell lymphoma. Blood Adv (2022) 6 (14): 4122–4131.
https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2022007247
排版编辑：Jenny
苏公网安备 32059002004080号
