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镰状细胞性贫血常规输血治疗后慢性炎症持续存在

2022年07月17日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

镰状细胞性贫血 (SCA) 是一种血红蛋白病，可引起主要红细胞 (RBC) 功能障碍；然而，既往研究也强调了多形核细胞 (PMN) 在 SCA 病理生理学中的重要作用。SCA 患者在稳态时白细胞计数增加，并表现出中性粒细胞活化标志物，包括粘附分子表达增加，如整合素 Mac-1(CD18/CD11b) 和LFA-1(CD18/CD11a)；活化蛋白表达增加，如CD64；衰老标志物表达增加，如CXCR4^high/CD62L^low。羟基脲 (HU) 也可能通过抑制中性粒细胞活化和纠正这些细胞上粘附标志物的表达失调而使 SCA 患者获益。SCA 最严重的并发症之一是脑血管病变 (CV)，由大动脉闭塞所致。1998年，卒中预防 (STOP) 试验证明，每月输血可使 CV 的 SCA 儿童卒中风险降低90%。然而，在接受长期输血的患者中，CV病程存在很大的异质性。为了破译大多数患者 CV 持续存在的原因，研究者开展了以下研究，并发表在blood advances上。

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研究目的

探究输血方案对中性粒细胞计数、活化和粘附的影响，并与未输血 SCA 患者的这些参数进行比较。研究羟基脲治疗与输血计划相关时对中性粒细胞特征的影响。

研究方法

本研究纳入年龄为2~18岁、采血当天无急性并发症（感染、VOC）的 SCA 患者。患者因 CV 被纳入换血疗法（ET）至少12个月，并通过红细胞单采或手动换血接受ET。通过流式细胞术进行免疫表型表征。在人内皮细胞单层上进行流动粘附实验。使用 ELISA 估计中性粒细胞弹性蛋白酶的血浆水平，并使用 Luminex 技术进行炎症介质定量。

研究结果

88例接受 ET 治疗的 SCA 患儿纳入研究，在该队列中未观察到 ET治疗的重大副作用，并且维持了对患者铁超负荷的良好控制（中位铁蛋白血症为352 µg/L(75；1061)）。

对于接受 ET 进行卒中一级预防的患者（即TCD 异常伴或不伴脑 RMA 上动脉狭窄但无卒中史的患者），25%的患者在 ET 治疗下 CV 有利演变，而67%的患者血管病变稳定，8%的患者 CV 进展，狭窄扩大和/或发生新的动脉病变。对于接受 ET 进行卒中二级预防的患者（即有卒中史的患者），在 ET 治疗下，只有5%的患者 CV 有利演变（动脉狭窄逐渐消退，无卒中复发），而71%的患者血管病变稳定，无缺血性卒中复发，24%的患者显示 CV 进展，狭窄扩大和/或发生新的动脉病变和/或缺血性卒中复发。

基线（ET开始前）和接受 ET 治疗期间，患者的中性粒细胞、单核细胞和血小板计数保持不变。然而，ET下 LDH 水平降低证明溶血得到部分控制。为了探索 SCA 患者在 ET 治疗中 PMN 的表型，研究者比较了健康对照组 (AA,n=10)、年龄匹配的未接受 ET 治疗或接受 HU 治疗的 SCA 患者 (SS,n=12) 的粘附分子（Mac-1和 LFA-1 整合素，CD66a和PSLG-1）的表达和老化中性粒细胞的比例。以及来自上述 ET 治疗组 (SS-ET) 的20例 SCA 患者的随机样本。正如预期的那样，与健康对照组相比，SCA患者的中性粒细胞表现出粘附分子Mac-1、LFA-1、CD66a和 PSLG-1 的高表达，以及高比例的老化中性粒细胞。未经治疗的 SCA 患者血浆中弹性蛋白酶水平也较高，表明与对照组相比，NETosis加重，血浆TNF-α、IL-1和 IL-8 水平升高。

令人惊讶的是，接受 ET 治疗的患者的中性粒细胞表现出与未治疗的 SCA 患者完全相同的活化和老化表型，粘附分子高表达，老化中性粒细胞比例高。关于NETosis，与未接受治疗的患者相比，接受手动 ET 治疗的患者血浆中弹性蛋白酶水平同样高，接受红细胞单采治疗的 SCA 患者血浆中甚至更高。接受 ET 治疗的患者血浆中促炎性细胞因子的血浆水平与未接受治疗的患者相当，甚至更高。

最后，为了研究这种活化和老化表型对中性粒细胞粘附的功能影响，研究者对活化的内皮细胞进行了流动粘附实验。结果显示，未经治疗的 SCA 患者的中性粒细胞比健康对照组的中性粒细胞更能粘附活化的内皮细胞。再次，接受每月一次红细胞单采的 SCA 患者的中性粒细胞与未接受治疗的 SCA 患者呈现相同的粘附水平。

在因 CV 接受 ET 治疗的88例 SCA 患者队列中，40例还因各种原因接受了羟基脲 (HU) 治疗至少6个月。正如预期，这些患者的白细胞、中性粒细胞、单核细胞和网织红细胞计数低于 ET 无 HU 的患者。这与这些患者 HU 与炎症表型的部分逆转相关，中性粒细胞上 Mac-1 和 LFA-1 的表达显著降低，血浆弹性蛋白酶水平降低，流式实验期间中性粒细胞粘附减少。然而，HU治疗对患者血浆TNF-α、IL-1和 IL-8 水平无影响（数据未显示）。与未接受治疗的患者（SS组）相比，这些效应与在接受 HU 治疗的无 CV 或 ET 的 SCA 患者（SS-HU组）中观察到的效应相当。

研究结论

这项研究首次表明，用健康红细胞替代镰状红细胞不足以治疗 SCA 的炎症特征。这就提出了系统地将羟基脲（HU）治疗与换血（ET）治疗相结合，以提高其治愈 CV 的效率问题。未来，在近期诊断为 CV 和输血计划开始时的 SCA 患者中，可能需要进行一项前瞻性纵向研究，比较单独 ET 与 ET 联合 HU 的作用。

参考文献

Abdoul Karim DEMBÉLÉ， Patricia HERMAND，et al. Chronic inflammation persistence after regular blood transfusion therapy in sickle cell anemia. Blood Adv bloodadvances.2022007464.

https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2022007464

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny