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【35under35】张晨璐医生:晚期去分化脂肪肉瘤药物治疗进展

2022年07月29日
作者:张晨璐
医院:复旦大学附属中山医院 

   

               
张晨璐
主治医师、医学博士

复旦大学附属中山医院 肿瘤内科
上海市青年科技英才扬帆计划
中国抗癌协会肉瘤专业委员会委员
主要从事软组织肉瘤的综合诊疗级临床转化研究
以Sub-I身份参与8项临床研究,其中4项为过继性细胞免疫治疗
作为骨干成员参与中山医院软组织肉瘤MDT
至今以第一/通讯发表SCI论文累计影响因子27.2
2021年以第一作者身份在ASCO收录壁报1篇,主要报道在软组织肉瘤中HRD评分及肿瘤免疫微环境预测免疫检查点抑制剂的应答和患者生存
2021年以第一作者ESMO发表壁报1篇。

脂肪肉瘤(liposarcoma, LPS)是最常见的软组织肉瘤(soft tissue sarcoma, STS)之一,约占所有恶性间叶来源肿瘤的20%[1]。去分化脂肪肉瘤 (dedifferentiated liposarcoma,DDLPS) 和高分化脂肪肉瘤 (well-differentiated liposarcoma, WDLPS)共同构成LPS最大的亚群,约占LPS的40-45%[2]。DDLPS多发生在中老年人,最常见的发病年龄为50至70岁。最常见的原发部位是腹膜后约占50%,其他部位包括四肢、睾丸旁区域、头颈部、胸部等[3]。DDLPS的组织学形态通常表现为未分化多形性细胞或梭形细胞。染色体12q13-15区域的高度扩增是DDLPS的特征性基因表现,特征性的MDM2和CDK4癌基因扩增可以作为诊断标准。

DDLPS是一种高侵袭性的STS、预后较差,5年和10年生存率分别为51.5%和34.8%[3]。局部复发是最主要的死因,但是DDLPS也能够发生远处转移,常见部位包括肺、肝、骨等[4]。尽管DDLPS被认为是对化疗不敏感的肿瘤,但药物治疗在该肿瘤的全程管理中仍起着十分重要作用。本文中将总结近几年有关晚期DDLPS药物治疗的新进展。

一、化疗药物

1) 传统化疗方案

·基于蒽环类药物的化疗方案

与其他STS一样,晚期DDLPS一线治疗的支柱仍然是基于蒽环类药物的方案。可以采用单药蒽环类药物或蒽环类药物与异环磷酰胺联合使用。在一项多中心III期EORTC62012试验中,与单药多柔比星相比,多柔比星和异环磷酰胺联合治疗将缓解率从14%提高到26%,中位PFS从4.6个月提高到7.4个月,但OS没有统计学差异[5]。但是联合治疗方案有较高的毒副反应发生率,更常发生3-4级的不良反应。在EORTC62012试验中,最常见的3-4级不良反应为白细胞减少(43% vs 18%),中性粒细胞减少(42% vs 37%)、发热伴中性粒细胞减少 (46% vs 13%)、贫血 (35% vs 5%) 和血小板减少 (33% vs 1%)。

既往的随机研究所纳入的患者包含各种类型的STS,仅在DDLPS中开展的研究大多是回顾性研究。其中一项样本量最大的回顾性研究共纳入172例DDLPS,结果显示接受联合方案治疗的患者反应率更高(18% vs 7.5%)[6]。因此,单药蒽环类药物或蒽环类药物联合异环磷酰胺都是治疗晚期或不可切除DDLPS的合理一线选择。联合治疗能够提高治疗有效率,更适合应用于体能状态好、肿瘤负荷大的患者。

·基于吉西他滨的化疗方案

吉西他滨联合多西他赛是晚期DDLPS常用的二线治疗方案。一项较早的随机II期研究显示,与单独使用吉西他滨相比,吉西他滨和多西他赛能够提高转移性STS的疗效。该研究中包含一小部分WDLPS/DDLPS患者,仅接受吉西他滨治疗的8名患者中有5名的最佳疗效为SD,而接受联合治疗的患者中5名患者中有4名为SD,但持续时间小于24周[7]。由于DDLPS的样本数量太少,无法说明单药或联合治疗的优劣。

吉西他滨联合达卡巴嗪也是晚期DDLPS可选择的二线治疗方案。一项II期临床研究共纳入113例一线标准治疗失败、不可切除或转移性的STS患者[8]。相比于单药达卡巴嗪,联合治疗方案提高了PFR(56% vs 37%, P=0.001)、中位PFS(4.2个月 vs 2个月, HR 0.58; 95% CI, 0.39 to 0.86; P =0.005)和中位OS(16.8个月vs8.2个月, HR 0.56; 95% CI, 0.36 to 0.90; P =0.014)。在多变量分析中,联合治疗方案在非平滑肌肉瘤组中对于OS的改善不及平滑肌肉瘤组,表明不同组织类型的STS使用不同化疗方案的有效性存在差异。

因此,以上研究表明吉西他滨在STS治疗中具有抗肿瘤活性,并且在与多西他赛或达卡巴嗪联合使用时,在治疗STS中占有重要地位。

2) 新型化疗药物

·艾立布林

艾立布林是一种微管抑制剂,通过独特的微管动力学抑制作用发挥细胞毒性功能,最初批准用于转移性乳腺癌患者。随后被证明对STS患者具有活性,特别是L型肉瘤(平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤)的患者。一项随机III期临床试验比较了艾立布林与达卡巴嗪在晚期L型肉瘤患者中的疗效[9]。艾立布林组的中位OS为13.5个月,而达卡巴嗪组为11.5个月,两组的中位PFS相同,均为2.6个月。亚组分析表明,LPS患者能够从艾立布林治疗中获得更多的生存改善。研究中共有65名DDLPS患者,艾立布林组的中位OS显著延长为18.0个月,而达卡巴嗪组的中位OS为8.1个月,中位PFS没有差异,分别为2.0个月和2.1个月。毒副反应方面,艾立布林的3级或以上不良反应发生率高于达卡巴嗪(67% vs 56%),其中中性粒细胞减少和白细胞减少在艾立布林组更常见,而贫血和血小板减少在达卡巴嗪组更常见。艾立布林的毒性反应在可控范围内,在两个治疗组中,大多数患者的生存质量都得到改善或维持原状。该研究结果表明艾立布林可以作为L型肉瘤患者后线治疗的选择。

我中心有关艾立布林治疗晚期STS的中国人群真实世界研究共纳入40例患者,其中包括21例LPS患者[10]。艾立布林治疗的总体ORR为27.5%,联合治疗队列为20%,单药治疗队列为50%;中位PFS为 4.1个月,联合治疗队列为4.2个月,单药治疗队列为3.9个月。在亚组分析中,L型肉瘤的治疗效果更好,其ORR为30.3%,中位PFS为4.5个月。3-4级的不良反应发生率仅为20%。尽管该研究为回顾性研究,证据级别不足,但临床实践结果表明以艾立布林为基础的治疗策略非常有前途。 

·曲贝替啶

曲贝替啶是一种从海洋生物体内分离提取的烷化剂,能够与DNA小沟结合阻止细胞分裂。在一项纳入晚期L型肉瘤的随机III期试验中,将曲贝替啶与达卡巴嗪进行了比较[11]。接受曲贝替定治疗患者的中位PFS较长,为4.2个月,而接受达卡巴嗪治疗患者为1.5个月,中位OS没有差异。曲贝替定组较达卡巴嗪组的后续治疗较少,分别为47%和56%。DDLPS患者的病例数,曲贝替啶组为45例,而达卡巴嗪组为25例。在亚组分析中,DDLPS患者分别接受两种治疗的中位PFS没有差异,分别为1.9个月和2.2个月。两组中最主要的3-4级不良反应为中性粒细胞减少,曲贝替啶组的发生率为37%,达卡巴嗪组为21%。在2019年发表的OS终期分析中,仍然没有观察到OS的改善,曲贝替定与达卡巴嗪的最终中位OS分别为13.7个月和13.1个月(P=0.49)[12]。该研究证实曲贝替啶作为STS后线治疗新药安全有效,并获得了美国和欧盟的上市批准。

过去数年间,国外学者已经开展了多项临床研究探索曲贝替啶作为STS一线治疗选择的可行性。一项IIb期的多中心随机研究,在晚期STS患者一线治疗中比较了曲贝替啶和多柔比星,结果显示PFS没有得到提高[13]。另有西班牙小组进行了随机II期临床试验,比较曲贝替定联合多柔比星对比多柔比星作为一线治疗的疗效。研究结果显示中位PFS没有差异(5.7个月vs 5.5个月,P=0.45)[14]。尽管曲贝替啶作为一线治疗可能在特定患者中显示出疗效,但相关临床研究并未获得阳性结果,目前一线治疗方案仍以蒽环类药物为主。

二、靶向治疗

·多靶点酪氨酸激酶抑制剂

帕唑帕尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂,NCCN指南推荐为STS二线治疗选择。在一项纳入晚期STS患者的II期研究中,由于在第一阶段没有达到预设的疗效,LPS队列提前终止入组[15]。在随后的III期 PALETTE研究中也排除了LPS患者[16]。在2017年发表的一项单臂II期研究结果,在排除WDLPS后,再次研究了帕唑帕尼对LPS的疗效[17]。入组的41名患者中,27名患诊断为DDLPS。该研的主要终点为12周的PFR,获得了阳性结果68.3%,其中DDLPS患者的中位PFS为6.24个月。

安罗替尼作为STS二线治疗方案已经写入CSCO指南。在一项针对晚期STS的Ⅱ期临床研究中,安罗替尼显示出较好的疗效。12周PFR为68%,ORR为13%,中位PFS和中位OS分别为5.6个月和12个月[18]。在LPS亚组中,12周PFR为63%,中位PFS为5.6个月,中位OS为13个月。最常见的大于等于3级的不良事件是高血压(4.8%)、甘油三酯升高(3.6%)和气胸(2.4%)。

总体而言,多靶点酪氨酸激酶抑制剂是一个很有吸引力的治疗选择,特别是对于需要口服治疗的患者,但是单药治疗在脂肪肉瘤中的总体疗效欠佳。 

·CDK4抑制剂

CDK4在超过90%的DDLPS中扩增,因此是DDLPS靶向治疗最有潜力的探索目标之一。哌柏西利是一种CDK4/CDK6的口服抑制剂。临床前研究表明,哌柏西利能够抑制CDK4扩增的LPS细胞生长。一项II期临床研究结果显示[19],在28天周期中的21天每天给予125mg的哌柏西利与在21天周期中的14天每天给予200mg的哌柏西利疗效类似,但血液学毒性的发生率降低。在可评估的59名患者中DDLPS占78%。整体队列的中位PFS为17.9周,有1名患者达到CR且持续超过2年。36%的患者出现3-4级中性粒细胞减少症,但没有人出现粒缺伴发热。

阿贝西利也是一种CDK4/CDK6抑制剂。一项II期临床研究纳入复发性或转移性DDLPS,结果显示中位PFS为30周,两名患者获得了PR[20]。20%的患者出现3级以上中性粒细胞减少。在肿瘤活检中发现了CDK4和MDM2扩增,同时在一些患者中观察到了TERT扩增,并且与较短的PFS相关。一项对比阿贝西利和安慰剂的III期研究正在进行,将提供更多有关阿贝西利在DDLPS中的临床疗效信息。

·MDM2抑制剂

鉴于在DDLPS中可以观察到MDM2基因扩增,MDM2表达量增加,不断有研究开展探索MDM2抑制剂在DDLPS中的疗效。MDM2口服抑制剂米拉美坦的I期研究招募了103名复发或难治性实体瘤和淋巴瘤患者,其中有48名诊断为WDLPS/DDLPS[21]。在14天周期的中第1-3天给药是耐受性最好的,仅12%的患者出现3级或以上血小板减少。LPS患者的中位PFS为6.3个月。其中一名DDLPS患者的最佳疗效为PR。为了进行进一步研究阐明米拉美坦的临床疗效,目前一项比较米拉美坦和曲贝替啶疗效的III期临床试验正在开展[22],非常期待最终结果的披露,同时也期待新的MDM2抑制剂的开发或与其他治疗药物的组合。

·XPO抑制剂

MDM2能够通过泛素化p53促进XPO1介导的核输出功能,这是肿瘤逃逸的一种机制[23]。因此核输出也可以作为DDLPS的治疗靶点。Selinexor是XPO1的首个抑制剂,已获准用于治疗多发性骨髓瘤。Selinexor已在临床前研究中显示可增加p53的核水平,同时还能够增加p21蛋白的核水平,抑制CDK4的活性,CDK4本身在大多数DDLPS中是扩增的[24]。

一项有关Selinexor治疗晚期骨肿瘤或STS的IB期研究,纳入了15名DDLPS患者,尽管没有患者达到PR,但其中6名患者的靶病灶尺寸减小,7名患者最佳反应为SD维持了至少4个月[25]。随后的II-III期研究仅招募了晚期DDLPS患者,既往接受过2-3线治疗,随机接受selinexor或安慰剂治疗,接受安慰剂的患者允许在进展后交叉。在今年发表的研究结果中,总共入组了285名患者,与安慰剂相比selinexor能够延长PFS[26],selinexor组与安慰剂组的中位PFS分别为2.8个月和2.1个月(HR=0.70;95% CI,0.52-0.95;单侧 P= 0.011)。与安慰剂相比,selinexor下一次治疗时间的中位PFS也显着延长,分别为5.8个月和3.2个月(HR=0.49; 95% CI, 0.37-0.66, 单侧P <0.0001)。OS没有观察到差异。与使用selinexor相关的3-4级最常见的不良事件是恶心(80.7% vs 5.9%)、食欲下降(60.4% vs 7.5%)和疲劳(51.3% v 6.4%)。通过RNA-seq分析发现,在selinexor组中的患者CALB1表达缺失与更长的PFS相关(中位PFS=6.9 vs 2.2个月;HR=0.19;P =0.001)。

三、免疫治疗

免疫治疗已经在多个瘤种中证实有效,同样也在包括DDLPS在内的STS中开展了积极的探索。SARC028研究是一项多中心、开放标签的II期试验,包括STS和骨肉瘤两个不同的队列[27]。患者每3周接受一次PD1抑制剂帕博利珠单抗的治疗,直至疾病进展或出现毒性反应。STS组共有40名可评估患者,包含10名LPS患者,其中2名患者最佳疗效为PR,4名为SD,中位PFS为25周。该研究显示出PD1抑制剂在LPS中有很高的探索价值,因此进行了扩展队列的研究[28]。然而,扩展试验LPS队列的ORR为10%,未达到预先设点的终点,其中2名患者最佳疗效为PR,10名患者为SD。通过免疫组化检测PD-L1表达水平并不能预测治疗反应。

纳武利尤单抗也是一种PD1抑制剂,Alliance A091401试验纳入晚期STS或骨肉瘤患者,随机分配到纳武利尤单抗单药组或纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗组[29]。在联合治疗组中,38名可评估患者中有6名有治疗反应;而在单药组中,38名可评估患者中有 2名有治疗反应。中位PFS分别为4.1个月和1.7个月。两组共有5名LPS患者,但都没有治疗反应。

未来需要通过更多的临床研究探索能够预测疗效的生物标记物,或是通过联合其他治疗来提高疗效。

四、联合治疗

1)化疗组合探索

·艾立布林联合吉西他滨

单药艾立布林或吉西他滨都是治疗STS的有效方案。一项由韩国团队发起的II期多中心研究,纳入既往接受过治疗的L型肉瘤[30]。在纳入的37名患者中,总体的12周PFR为73.0%,达到了研究的主要终点。研究的ORR为16.2%,中位PFS为5.6个月,中位OS为31.9个月。研究共包含17例LPS患者,12周PFR为70.6%,中位PFS为5.7个月;其中DDLPS患者为11例,12周PFR为63.6%。3-4级不良反应的发生率为70.3%,最常见的包括中性粒细胞减少(70.3%)、血小板减少(16.2%)和贫血(10.8%)。艾立布林联合吉西他滨治疗L型肉瘤患者显示出非常有希望的疗效和可接受的安全性。

2)化疗联合靶向

·艾立布林联合仑伐替尼

2020年我国台湾学者报告了一项Ⅰb/Ⅱ期试验探索了仑伐替尼联合艾立布林(LEADER)治疗晚期L型肉瘤的的疗效和安全性[31]。入组患者为接受过≤2线化疗的成人晚期L型肉瘤。在Ⅰb阶段(起始剂量:仑伐替尼18mg/天,艾立布林1.1mg/m2)确定了Ⅱ期阶段的推荐剂量为仑伐替尼14mg/天,艾立布林1.1mg/m2(D1,D8给药,每21天)。共有20例患者接受了治疗,其中LPS患者为6例(4例为DDLPS),ORR为67%,中位PFS为56周,6个月PFR为72%。15例患者至少出现一次3或4级不良事件;Ⅰb和Ⅱ期研究阶段发生3-4级不良事件包括高血压(Ⅰb期:67%,Ⅱ期:0%)、手足综合征(50%,7%)、蛋白尿(0%,25%)、发热性中性粒细胞减少(17%,5%)、中性粒细胞减少(50%,25%)。今年的ASCO大会,LEADER研究仍然是STS单元最受瞩目的研究,此次公布了该研究的更新数据[32]。截止2021年11月15日,共30例患者接受了治疗,其中9例为LPS(5例为DDLPS), 整体队列的中位PFS为8.56个月,6个月PFR为59%,中位OS为26.2个月。LPS的中位PFS为11.36个月,OS相对整体队列而言更差。20名患者经历了至少1次3级或4级不良事件;最常见的3-4级不良事件包括高血压(n = 4)、手足综合征(n = 5)、蛋白尿(n = 3)、发热性中性粒细胞减少(n = 3)、中性粒细胞减少(n = 11,无G-CSF支持)。伐替尼联合艾立布林治疗显示了非常有希望的疗效,未来将通过III期随机临床试验验证该组合的有效性。

3)免疫联合化疗

·帕博利珠单抗联合多柔比星

多柔比星是STS治疗最常用的化疗药物,而单药PD1抑制剂已被证实在STS中的疗效有限,因此联合治疗方案有望改善疗效。一项单中心II期试验中纳入未接受过蒽环类药物的STS患者[33],接受帕博利珠单抗联合多柔比星的治疗,研究共纳入30例患者,其中87%的患者从未接受过全身治疗。最常见的大于等于3级的不良反应是血液学相关的,36.7%的患者发生3级及以上的中性粒细胞减少。整个队列的ORR为36.7% (95% CI 19.9-56.1%),其中有10名(33.3%)患者达到PR,1名(3.3%)患者达到CR,13名(43.3%)患者SD。中位PFS和OS分别为5.7个月和17个月。其中DDLPS患者占23.3%,1例达到CR,1例达到PR,另有2例为SD。该联合方案提高了单药的治疗反应率,并且显示出良好的安全性。

·阿维鲁单抗联合曲贝替啶

激活肿瘤免疫微环境可以提高免疫治疗的疗效,曲贝替啶可以诱导巨噬细胞耗竭和其他的免疫反应,和PD1抑制剂联用可能产生协同效应。一项I/II期临床研究纳入L型肉瘤患者,I期研究评估了曲贝替啶(1.2和1.5 mg/m2)联合标准剂量阿维鲁单抗的安全性[34]。II期推荐剂量为曲贝替啶1.0mg/m2联合800mg阿维鲁单抗,在可评估的23名患者中最佳疗效达到PR为13%,SD为43%,中位PFS为8.3个月。LPS亚组共11名患者,7名(64%)患者最佳疗效为SD,没有PR的患者,有1例LPS患者疾病稳定超过2年。安全性方面,57%的患者经历了至少一次大于等于3级的治疗相关不良反应。最常见的是疲劳(91%)、恶心(71%)、厌食(51%)、丙氨酸氨基转移酶升高(43%)和输液反应(37%)。17%的患者出现大于等于三级的免疫治疗相关不良反应。尽管该研究未达到主要终点ORR的设定,但PFS优于以往曲贝替啶的研究,值得进一步研究。

4)免疫联合靶向

·帕博利珠单抗联合阿昔替尼

多靶点酪氨酸激酶抑制剂能够通过靶向血管内皮生长因子(VEGF),重塑肿瘤微环境中的血管从而改造肿瘤免疫微环境,促进其与PD1抑制剂的协同作用。阿昔替尼是一种以VEGF受体为靶点的酪氨酸激酶抑制剂。一项单臂II期试验纳入了33名晚期STS患者,每3周接受一次帕博利珠单抗和每日阿昔替尼的联合治疗。该研究中有两名 DDLPS患者,最佳疗效均为PD[35]。

·纳武利尤单抗联合NKTR-214

NKTR-214是一种IL-2激动剂,可促进NK细胞和细胞毒性T细胞的增殖和活化[36]。NKTR-214与纳武利尤单抗联合用于晚期骨肿瘤和STS患者的多队列研究[37],其中一个队列包括10名DDLPS患者,50%的DDLPS患者曾接受过至少3种治疗。虽然在DDLPS患者中没有观察到治疗反应,但是有4名患者在6个月时仍然处于SD,中位PFS为3.9个月。整个队列中,26%的患者发生3-4级治疗相关不良事件。这种治疗组合值得进一步探索。

5)双靶向

·MDM2抑制剂联合CDK4抑制剂

    一项概念验证的Ib期临床试验中,前线治疗失败的WDLPS/DDLPS患者接受siremadlin(p53-MDM2抑制剂)和ribociclib(CDK4/6抑制剂)的联合治疗[38],直到出现不可接受的毒性、疾病进展和/或治疗中止。方案A:4周周期,siremadlin qd和ribociclib qd (2周用药,2周休息);方案B:3周周期,siremadlin q3w和ribociclib qd(2周用药,1周休息);方案C:4周周期,siremadlin q4w和ribociclib qd(2周用药,2周休息)。截至2019年10月16日,已有74名患者入组。暴露的中位持续时间为13周(1-174周)。10名患者发生剂量限制性毒性,其中大多数是3/4级血液学事件。最终确定最佳推荐剂量为siremadlin 120mg q3w联合ribociclib 200mg qd(方案B)。3名患者达到PR,38名患者SD。1名患者(方案C)因治疗相关的血液毒性而死亡。Siremadlin联合ribociclib在晚期WDLPS/DDLPS患者中表现出可控的毒性和抗肿瘤活性,值得在后续临床研究中继续探索。

不可切除、局部晚期或转移性DDLPS患者预后较差,目前化疗仍然是DDLPS重要的治疗手段。同时随着新药物的开发,尤其是艾立布林和曲贝替啶及其联合治疗方案所展现出的优异疗效,DDLPS患者有了更多的治疗选择和更长的生存获益。结合患者的疾病情况和体能状态,提供个性化的全身治疗,鼓励患者参加临床试验,最终达成延长患者生存期和提高生活质量的目标。


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